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divendres, 26 setembre de 2008

MBE-2: l´exemple de l´Insuficiència Cardiaca


Font: Medicina Familiar y General...

Noticia:
Xavier Carné Cladellas.
S. de Farmacología Clínica.Hospital Clìnic i Provincial. Barcelona

"El presente artículo trata sobre un tema clínico, firmado por el Dr. D. Xavier Carné Cladellas que a su vez tiene una segunda parte cuyo autor es el Dr. G. Permanyer Miralda. "

"Entendemos por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) a la disfunción ventricular que comporta una inadecuada perfusión de tejidos, inicialmente durante el ejercicio y que se manifiesta como un conjunto sindrómico caractesrizado por disnea, cansancio y edemas. Es el resultado de diferentes etiologías de las que la enfermedad coronaria y la hipertensión arterial son las más prevalentes en nuestro medio. Se puede presentar de forma aguda o crónica. Con el envejecimiento de la población, la ICC crónica se ha convertido en uno de los problemas de salud más importantes, y en sus estadios más avanzados tiene, aún hoy, una elevada letalidad.
Se trata de una entidad clínica bien conocida desde la antigüedad y con abordajes terapéuticos (higiénico-dietético y farmacológicos) propuestos por la medicina desde hace, al menos, un par de siglos. Hay que constatar finalmente, el hecho de que en esta patología se ha desarrollado una intensa actividad investigadora a lo largo de las dos últimas décadas, con fármacos de diferentes grupos farmacológicos, muchos de los cuales han acabado con notables decepciones, como, por citar algunos ejemplos, la milrinona, la amrinona, el flosequinan, el epoprostenol o la ibopamina. Por todo ello es por lo que la ICC constituye a mi entender un buen ejemplo en el que aplicar el nuevo paradigma de la Medicina Basada en la Evidencia.

Los tratamientos "tradicionales"
La restricción de sodio de la dieta hasta unos 2 ó 3 g diarios, y la práctica del ejercicio físico adaptado a la capacidad del enfermo son recomendaciones que con diferentes matices, se han considerado desde tiempos inmemoriales como el primer paso en el abordaje terapéutico de la ICC. Hasta una época muy reciente la experiencia clínica nos indicaba que, cuando estas medidas parecían insuficientes, la biterapia con diuréticos y digitálicos podía considerarse como el tratamiento farmacológico de primera elección en la ICC sintomática. La utilización de vasodilatadores, como la asociación de nitratos e hidralazina, se reservaba para los pacientes insuficientemente controlados con este primer nivel.

Las evidencias que apoyaban la utilización de la combinación de diuréticos y digitálicos se basaban, sobre todo, en la constatación empírica de que los pacientes tratados con la misma experimentan rápidamente una notable mejoría en sus síntomas y signos clínicos. Es necesario recordar aquí que ambos grupos de fármacos se desarrollaron en una época en la cual la realización de ensayos clínicos controlados no se consideraba como un requisito imprescindible para el registro del producto o la aceptación de la indicación propuesta.

Esta práctica general ha conllevado algunas consecuencias evidentes. En primer lugar, y dado que ambos grupos de fármacos se utilizaban sistemáticamente en combinación, existen pocos datos acerca del papel de cada uno de ellos por separado. En segundo lugar, existían dudas razonables relacionadas con la persistencia en el tiempo de esta mejoría sintomática. Por lo que atañe a los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida), estas dudas se han despejado en gran medida con la publicación de algunos ensayos en los que se pone de manifiesto que la mejoría sintomática se mantiene por lo menos a lo largo de un año. Sin embargo, hasta el momento no disponemos de ensayos clínicos destinados a evaluar la influencia de los diuréticos sobre la morbilidad o la mortalidad en enfermos con ICC. Además, es poco probable que dichos estudios se realicen algún día, teniendo en cuenta lo firmemente establecidos que están los diuréticos como tratamiento de primera línea en la ICC, por lo cual una gran mayoría de clínicos podrían considerar como éticamente inaceptable el privar a un grupo de pacientes de dicho tratamiento.

Por lo que se refiere a la digital, la duda a la que antes hacíamos referencia no sólo ha persistido, sino que se ha incrementado con los años. El aforismo clásico de que, una vez prescrita la digital, ésta debería mantenerse de por vida tuvo sus críticos desde el principio. A lo largo de los años ochenta y noventa se han realizado diversos ensayos cuyo objetivo era evaluar esta cuestión. En el mes de febrero de este año se ha publicado el mayor y mejor diseñado de todos ellos (N Engl J Med 1997; 336:525-33). Los resultados de este megaensayo realizado en 302 centros en EEUU y Canadá, y diseñado para evaluar si los pacientes con ICC se benefician de la adición de digoxina al tratamiento con un diurético y un inhibidor del enzima conversor de la angiotensina (IECA), indican que ésta no produce ningún efecto sobre la mortalidad de los enfermos con ICC; se constataron 1.181 muertes (34,8%) en el grupo tratado con digoxina y 1.194 (35,1%) en el grupo placebo tras un seguimiento promedio de 37 meses. Otro hallazgo del ensayo ha sido que la digoxina se relaciona con una reducción en el número de hospitalizaciones por todas las causas, así como en las atribuibles a un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Los tratamientos "modernos"
A lo largo de la última década hemos asistido a la introducción de nuevos grupos terapéuticos en la ICC con mecanismos de acción diferentes de los tradicionales efectos diuréticos, inotrópicos o vasodilatadores. Las hipótesis de trabajo que se barajan en estos casos se sustentan en la manipulación de los procesos de adaptación del organismo frente al fracaso de la bomba cardíaca, como pueden ser la mejoría del balance energético miocárdico o de la respuesta neuro-endocrina, o en un concepto que ha llegado a estar de moda como el de la "remodelación ventricular".

La evidencia actual que apoya el uso de los IECA en la ICC, la disfunción ventricular y el infarto agudo de miocardio (IAM) es amplia, se ha observado con diferentes fármacos del grupo (captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, ramiprilo, trandolaprilo y zofenoprilo) y se sustenta no sólo en la mejoría sintomática o hemodinámica de los pacientes sino, sobre todo, en grandes ensayos clínicos en los que, entre otros efectos, se ha podido demostrar una reducción de la mortalidad por todas las causas. Algunos de estos ensayos se han llevado a cabo en pacientes que habían padecido previamente un IAM, ensayos que responden a los siguientes acrónimos: ISIS-4, GISSI-3, CONSENSUS- II, SMILE, CATS, SAVE, TRACE Y AIRE. Otro ensayo, el SOLVD Prevention, se realizó en pacientes con disfunción ventricular asintomática. Finalmente, en dos ensayos más, el CONSENSUS-I y el SOLVD, se estudiaron enfermos con insuficiencia cardíaca crónica de diferentes etiologías.

Paralelamente, la utilización de algunos bloqueadores beta-adrenérgicos en la ICC (metoprolol o bisoprolol) ha empezado a ser aceptada por los cardiólogos de algunos países, tras muchos años de notables reticencias. Algunos ensayos clínicos recientes indican que la utilización crónica de estos fármacos no sólo puede mejorar la fracción de eyección de estos enfermos, sino también reducir el número de hospitalizaciones o la variable combinada que engloba mortalidad y necesidad de transplante cardíaco. Más recientemente, y sustentando en evidencias parecidas, un comité de expertos de la FDA ha aceptado la indicación de la ICC para el carvedilol, un fármaco con actividad antagonista alfa y beta, junto a un efecto vasodilatador asociado.

Finalmente, acaba de ser publicado el estudio ELITE realizado con losartan, un antagonista de la angiotensina II, en el cual se encontró una inesperada reducción en la mortalidad de los pacientes con ICC comparados con el grupo control, que había sido tratado con captoprilo. El estudio ELITE II se está realizando en estos momentos, para tratar de confirmar estos resultados.

La cardiología basada en la evidencia

La filosofía de la Medicina Basada sobre la Evidencia poco a poco se ha ido extendiendo entre las es-pecialidades médicas. Una prueba de ello es la aparición en la prensa científica de secciones especí-ficas en las que se aplican estos conceptos. Sirva como ejemplo la revisión del papel de los IECA en el tratamiento de pacientes con difusión ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca e infarto de mio-cardio que K. Swedberg y N. Sharpe han publicado en el órgano de la Sociedad Europea de Cardio-logía, dentro de una sección denominada precisamente Cardiología Basada en la Evidencia.

Indicación demostrada. Siempre aceptable.
a). Insuficiencia cardiaca crónica sintomática y disfunción miocárdica sistólica documentada. En ellas se ha demostrado una mejoría en la supervivencia y una disminución de la morbilidad. Se asocian a una mejoría sintomática y de la capacidad de ejercicio.
b). Infarto de miocardio previo y disminución significativa de la función sistólica. Se ha demos-trado una disminución de la morbilidad y una mejoría en la supervivencia. Se asocian a una mejoría sintomática.
c). Tras un IAM con signos clínicos de insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica significativa (FE<40%>. Se ha demostrado una disminución de la morbilidad y una mejoría en la supervi-vencia.
d). IAM con estabilidad hemodinámica en las primeras 24 h. Se ha demostrado una mejoría en la supervivencia (5-7 semanas).

Indicación aceptable, pero eficacia incierta y controvertida.
a). Tras un IAM, con la finalidad de reducir la probabilidad de una nueva recurrencia o el angorinestable.
b). Insuficiencia cardíaca debida a disfunción diastólica.
Indicación no demostrada. Potencialmente peligrosa.
a). Tratamiento de enfermos con estenosis aórtica o mitral.
b). Tratamiento de enfermos con hipotensión (TAS<80>
c). Tratamiento de enfermos con disfunción renal avanzada.

Tal y como nos muestra el estudio de Swedberg y Sharpe, silos métodos de trabajo inspirados en la Medicina Basada en la Evidencia se aplican con rigor pueden ser de gran utilidad para la práctica de la medicina asistencial. Dicho estudio también pone de manifiesto que, aunque sean abundantes los ensayos sobre una determinada patología, la evidencia existente es de tal naturaleza que no nos con-duce necesariamente a la elaboración de protocolos y propuestas cerradas Ante multitud de pro-blemas planteados, a menudo nos encontraremos con aspectos no resueltos que resultan polémicos y controvertidos. A dichos problemas deben corresponderles propuestas abiertas y sujetas a la in-terpretación de la evidencia existente. La Medicina Basada en la Evidencia, bien utilizada, es un ins-trumento de gran utilidad clínica que, afortunadamente, no está reñida con el espíritu critico.

¿Cuán evidente es la evidencia?
Una constatación permanente de los investigadores de esta enfermedad ha sido que las variables de medida que se han utilizado tradicionalmente en estos ensayos han mostrado una pobre correlación entre ellas. Así, con los instrumentos de medida de que disponemos, un fármaco puede relacionarse con una mejoría evidente en la sintomatología clínica o en las pruebas de esfuerzo, sin que, por ello, se modifiquen los criterios de morbilidad (como las necesidades de un tratamiento añadido o de hospitalización) o la supervivencia.
En consonancia con dichas observaciones, las actuales Guías de Eficacia de la Unión Europea para la realización de ensayos clínicos en la ICC recomiendan que todas estas variables de medida se consideren válidas como variables primarias de eficacia, mientras que el estado hemodinámico o neurohumoral de los pacientes y los criterios relativos a la calidad de vida deberían considerarse simplemente como evidencias de apoyo.

El ejemplo de la insuficiencia cardíaca (y II)
Dr. G. Permanyer Miralda.Servicio de Cardiología. Unidad de Epidemiología.Hospital General Vall d'Hebrón. Barcelona.

Se recogen, en este segundo artículo sobre el ejemplo de la insuficiencia cardíaca, una serie de consideraciones a tener en cuenta a la hora de aplicar a la práctica clínica elrazonamiento basado en la evidencia

La discusión precedente es un buen compendio de la evidencia sobre la que el clínico puede basar su elección farmacológica en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, cuya definición teórica es problemática pero cuyo nombre sugiere de inmediato al clínico un cuadro dramático inequívoco, son tributarios de otro enfoque que no se trata en el presente comentario.

La medicina basada en la evidencia es, sin duda, un buen planteamiento metodológico para fundamentar decisiones terapéuticas y, ciertamente, representa un avance conceptual para la práctica clínica. Pero conviene que el esquematismo a que puede dar lugar sea matizado con diversas consideraciones. Estas consideraciones pueden ayudar a adaptar el razonamiento basado en la evidencia a la diversidad de la realidad clínica, partiendo de la base de que todas las situaciones clínicas posibles nunca estarán representadas en los ensayos terapéuticos. A continuación se exponen algunas de estas consideraciones.

Desacuerdos de diagnóstico
No siempre se recuerda que no existe una definición clínica adecuada de insuficiencia cardíaca que permita un diagnóstico fácil y correcto, como sucede, por ejemplo, con el infarto agudo de miocardio. De hecho, los estudios que se han llevado a cabo en poblaciones de enfermos diagnosticados de insuficiencia cardíaca, tanto en atención primaria como en hospitales, han mostrado unos llamativos desacuerdos en el diagnóstico (hasta en una cuarta parte de enfermos, aproximadamente) según se aplicara un tipo de criterios diagnósticos u otro, o se compararan dichos criterios con el diagnóstico realmente emitido en la práctica.

Hay, por tanto, muchos enfermos con diagnóstico cuestionable o difícil de insuficiencia cardíaca. Los estudios en los que se basa la evidencia teórica existente se refieren a enfermos con diagnóstico en principio incuestionable o, cuando menos, muy probable. De qué manera los resultados de la evidencia (por ejemplo, la decisión de administrar IECA de forma continuada) deben aplicarse a enfermos con diagnóstico menos seguro es una cuestión a resolver según juicio clínico, consideración minuciosa del caso y conocimiento de la literatura. Como veremos, estas tres condiciones serán muy a menudo obligadas para aplicar la evidencia.

Validez de los ensayos
La cuestión suscitada en el apartado anterior se refiere a lo que se denomina la validez externa de los ensayos clínicos, es decir, la medida en la que los resultados de éstos se aplican a otros enfermos distintos a los incluidos en el estudio. De hecho, la evidencia de eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca plantea varios problemas de validez externa. Por ejemplo, la práctica totalidad de ensayos existentes están hechos en enfermos afectos de importante disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección deprimida de manera importante). Sin embargo, una importante proporción de enfermos con insuficiencia cardíaca tienen disfunción sistólica más leve o disfunción diastólica, o bien disfunción mixta. ¿En qué medida hay que aplicar a estos enfermos las recomendaciones de la evidencia? La respuesta no es inequívoca.
Parece lógico inferir que a los enfermos con disfunción sistólica menos grave que los incluidos en los ensayos pueden aplicárse también las conclusiones de éstos; de hecho, alguno de los estudios existentes parece abonar tal actitud. En cambio, no parece haber guía segura en los pacientes en los que predomina la disfunción diastólica, mucho menos estudiada en ensayos clínicos.
Al ser la hipertensión la causa más frecuente de dicho tipo de disfunción, parece razonable suponer que los IECA serán útiles en los enfermos con insuficiencia cardíaca debida a cardiopatía hipertensiva con disfunción diastólica pura; pero no necesariamente más que otros fármacos antihipertensivos.
Por otra parte, no hay ninguna base sólida para suponer que los IECA pueden ser preferibles en otros tipos de disfunción diastólica no debida a hipertensión.
Estas consideraciones plantean la cuestión de hasta qué punto deben realizarse siempre, para decidir el mejor tratamiento en los pacientes con insuficiencia cardíaca, estudios tales como un ecocardiograma que permitan conocer el tipo y grado de disfunción ventricular. No es éste el objetivo del presente comentario; sin embargo, aunque existen datos clínicos que puedan orientar sobre el posible tipo de una insuficiencia cardíaca, no cabe duda que sería deseable disponer de un buen ecocardiograma en todos los pacientes en los que se plantee el diagnóstico.
Identificación de la causa
No siempre es fácil identificar la causa de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, ello no es una cuestión trivial, ya que algunas de las enfermedades causales pueden contraindicar tratamientos tales como los IECA o, incluso requerir un tratamiento específico más eficaz. Es un ejemplo clásico de esta situación la estenosis aórtica severa con insuficiencia cardíaca. Dejar pasar inadvertida la estenosis y administrar tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca es un grave error, ya que el mal pronóstico del enfermo no mejora o incluso puede empeorar, siendo el recambio valvular aórtico el tratamiento de elección. El aneurisma ventricular resecable es otro ejemplo de enfermedad quirúrgicamente tratable que puede pasar desapercibida. La evidencia existente sobre los efectos de los distintos tipos de tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca se refiere fundamentalmente a la ocasionada por disfunción ventricular sistólica intrínseca, sea isquémica o de otro origen. La experiencia existente sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca debida a otras causas (por ejemplo, valvulopatía mitral) se refiere sólo a sus efectos sobre la sintomatología y, por lo común, no se fundamenta en ensayos aleatorizados.
Es esencial, por tanto, que para cualquier decisión terapéutica en pacientes con insuficiencia cardíaca se haya valorado la presencia de disfunción ventricular y se hayan excluido enfermedades con tratamiento específico.

Los desencadenantes
Algo semejante sucede con las circunstancias desencadenantes o facilitadoras de insuficiencia cardíaca. El hipertiroidismo o la anemia son ejemplos clásicos de enfermedades cuyo diagnóstico puede pasar inadvertido sin un nivel de sospecha adecuado y ser responsables del mantenimiento de una insuficiencia cardíaca rebelde a tratamiento convencional. Mucho más común y fácil de identificar, la fibrilación auricular es uno de los más frecuentes desencadenantes de insuficiencia cardíaca. Su control es necesario siempre, y ocasionalmente su reversión a ritmo sinusal es obligada para el tratamiento eficaz de la insuficiencia cardíaca. En estas situaciones, las recomendaciones basadas en la evidencia procedentes de estudios realizados en enfermos que poco tienen en común con éstos pasan a segundo plano o pueden incluso carecer de sentido. De hecho, en los ensayos sobre los que se basa esta evidencia dichos enfermos se excluyeron.
Asociación de fármacos
Los ensayos terapéuticos más recientes de fármacos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (por ejemplo, los realizados con carvedilol o el anteriormente mencionado con digoxina) tienen una característica en común; la inmensa mayoría de pacientes incluidos en el ensayo tomaban una medicación concomitante, por lo común un IECA. De hecho, son ensayos sobre el efecto de una combinación de fármacos más que de fármacos aislados. Es escasa, por tanto, la información que nos permita comparar los efectos de los distintos fármacos. Posiblemente, los llamados imperativos éticos o, en general, la dinámica general de la investigación clínica, no permiten otro tipo de diseño. Por otra parte, puede aducirse que este tipo de estudio reproduce más la situación clínica habitual, en la que el enfermo recibe varios fármacos simultáneamente, que lo que sucedería con ensayos de un solo fármaco experimental (o, a lo sumo, de éste más diuréticos). Sin embargo, la situación creada por el ensayo exclusivo de asociaciones de fármacos, sobre todo a medida que vaya aumentando el número de éstos cuya eficacia se demuestre, puede llevar a una inaceptable confusión.
¿Deben usarse siempre los fármacos en asociación? ¿Cuándo deben usarse o introducirse unos u otros fármacos?
La respuesta a estas preguntas es todavía relativamente simple (o representan un compromiso tolerable), al existir sólo unos pocos fármacos que se hayan demostrado capaces de prolongar la supervivencia. Estos fármacos son básicamente los IECA. Así, lo razonable es ahora aceptar que dichos fármacos son la base del tratamiento, mientras que es opcional asociar o no otros. Sin embargo, parece aumentar la evidencia de que en algunas situaciones los bloqueadores beta pueden también llevar a una mayor supervivencia y mejor situación clínica; de hecho, algunos autores incluyen ya al carvedilol en la misma categoría que los IECA a este respecto, aunque la evidencia no sea tan contundente como para éstos. Otros fármacos pueden estar aguardando turno. Aunque se perfilen básicamente para un futuro, los dilemas de decisión terapéutica que pueden suscitarse son considerables.

Terapéutica y pronóstico
No debe olvidarse que el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca dista de ser satisfactorio en muchos casos a pesar de los recientes avances alcanzados en la mejoría del estado clínico y de la supervivencia.
Esta consideración no conduce necesariamente a decisiones terapéuticas, pero puede matizarlas en algunos casos.
El pronóstico de la insuficiencia cardíaca grave es claramente peor que el de algunos cánceres, mencionándose una supervivencia inferior al 50% para la población global de enfermos con insuficiencia cardíaca aun en trabajos de base poblacional (y, por tanto, con menor selección de pacientes más graves), y también en grupos seleccionados tratados con la mejor terapéutica disponible hoy en día. Es de esperar que los esfuerzos de investigación actuales conduzcan a una mejoría del pronóstico de la enfermedad, aunque no parece vislumbrarse por qué vía va a mejorarse la actual situación insatisfactoria.