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divendres, 7 de gener de 2011

Revisió de les noves opcions farmacològiques en la malaltia d'Alzheimer




La malaltia d'Alzheimer (EA) és la principal causa de demència en pacients ancians. No obstant això, els objectius de la major part de la investigació farmacològica és el tractament dels símptomes més que el tractament de la pròpia malaltia.

Més informació en Castellà:

En este siglo, el aumento de la población anciana se refleja en una frecuencia mayor de la EA, que tiene un gran impacto en el gasto de salud.
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Actualmente, los fármacos para la EA se focalizan en: la neurotransmisión (colinérgica y glutamatérgica), la acumulación de proteínas alteradas (amiloide β [Aβ] y proteína tau [Ptau]), la destrucción de las mitocondrias neuronales y la concentración menor del factor de crecimiento neuronal (NGF, del inglés neural growing factor).
.Sin embargo, los efectos neuroprotectores o modificadores de la enfermedad de estos fármacos son poco claros.

En este ensayo se repasarán los medicamentos nuevos que se están probando en estudios clínicos y las nuevas estrategias terapéuticas para la EA.

Fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica

La fisiopatología de la EA se caracteriza por la pérdida anticipada de neuronas colinérgicas en los ganglios basales. Luego del desarrollo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, no se desarrollaron nuevas estrategias para esta alteración.

La fenserina, un derivado de la fisostigmina, actúa como un inhibidor de la acetilcolinesterasa y es capaz de reducir las concentraciones del precursor de Aβ (PAβ) y Aβ. Se evaluó en varios estudios aleatorizados y controlados, con buena tolerancia y algunos efectos beneficiosos no significativos en la función cognitiva de los pacientes con EA leve a moderada.

Los agonistas de los receptores muscarínicos causaron efectos adversos graves por lo que su utilidad fue escasa. Sin embargo, la talsaclidina, el AF-102B y el AF-267B tienen efecto en la producción de Aβ y se estudian para el tratamiento de la xerostomía (principal efecto adverso en los estudios de EA).

Los agonistas de los receptores nicotínicos, entre ellos la isoproniclina, tienen efectos favorables en la cognición de sujetos sanos y en personas con dificultades de la memoria por la edad. Se evaluó en los pacientes con EA con resultados ambiguos: a las 12 semanas de tratamiento con isoproniclina comparada con donepecilo, no se modificó la función cognitiva aunque con isoproniclina sola mejoró la prueba del minimental de Folstein.

El ABT-089 es un agonista parcial del receptor nicotínico y es capaz de revertir alteraciones cognitivas inducidas por hioscina (escopolamina) en voluntarios. Sin embargo, no se demostró su eficacia en los pacientes con EA leve a moderada en un estudio clínico de fase dos. El EVP-6124 es otro agonista del receptor nicotínico eficaz para la función cognitiva de pacientes con EA, es muy bien tolerado y además es seguro. Se esta probando actualmente en un estudio en fase dos.

Terapia anti-amiloidea
La principal hipótesis de la fisiopatogenia de la EA es que la causa de la pérdida neuronal es el depósito de amiloide en las neuronas. La mayor parte de los estudios farmacológicos se diseñan en respuesta a esta hipótesis. Los resultados de diversos estudios han demostrado que la remoción de amiloide del cerebro no logra revertir ni detener el deterioro cognitivo de la EA. Sin embargo, quedan muchos fármacos anti-amiloide que no han sido probados aún en estudios clínicos.

Fármacos que reducen la producción de AβInhibidores de la secretasa βLa secretasa β es la enzima que inicia la vía amiloideogénica y su inhibición involucra también otros muchos sustratos que incluyen, entre otros, una neuregulina que actúa en la mielinización neuronal.

La rosiglitazona y la pioglitazona son tiazolidinedionas que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y también actúan como inhibidores de la secretasa β. Mediante la estimulación del receptor activado del peroxisoma (RγAP) inducen una expresión menor de la secretasa β y el PAβ. Además, promueven la ubiquitinización del PAβ, facilitando su eliminación.

El efecto terapéutico de los estimuladores del RγAP, tanto en el caso de la rosiglitazona como de la pioglitazona, se debe también a su efecto en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, así como a su efecto pleiotrópico como antiinflamatorio. Además, estos fármacos estimulan el gasto de insulina, enzima que compite por la enzima que degrada el Aβ.

La rosiglitazona se probó como tratamiento de la EA en estudios de fase 3 y la pioglitazona en estudios de fase 2, para evaluar sus efectos en la cognición. Solo en uno de los estudios de rosiglitazona se han informado resultados: la rosiglitazona no mejora la cognición ni a la funcionalidad global del paciente con EA. Otros estudios con tiazolidinedionas se suspendieron cuando la FDA (food and drugs administration) publicó una alerta sobre los riesgos cardíacos asociados a la rosiglitazona.

Si bien actualmente no se están probando inhibidores de la secretasa β nuevos en los estudios clínicos, hay varios fármacos en fase de investigación básica como el CTS-21166, que en un estudio con voluntarios sanos fue bien tolerado y redujo las concentraciones de Aβ en plasma.
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Inhibidores y moduladores de la secretasa γLa secretasa γ es una enzima que participa en varias vías de señalización intracelular: cataliza el último paso de la síntesis de Aβ y activa la vía de señalización notch de diferenciación celular. Por ello, los inhibidores de la secretasa γ son capaces de reducir las concentraciones de Aβ, aunque también producen efectos adversos graves como toxicidad hematológica y gastrointestinal, reacciones en la piel y cambios en la coloración del pelo.

Al menos siete inhibidores de la secretasa γ se probaron en estudios clínicos. El semagacestat, el principal exponente, reduce la concentración de Aβ en plasma y en líquido cefalorraquídeo. En 2008 se iniciaron dos estudios de fase tres que comparan rosiglitazona y placebo en pacientes con EA leve a moderada. Los resultados se van a conocer en el año 2012.

Otro tipo de inhibidores, los de segunda generación, tienen la capacidad de evitar la inhibición de la vía del notch. Dos medicamentos de este tipo se evaluaron en estudios de fases uno y dos: begacestat y BMS-708163. El primero logró reducir las concentraciones de Aβ en plasma y el segundo en plasma y líquido cefalorraquídeo.

Otros inhibidores de secretasa γ más efectivos en la vía del PAβ que en la del notch incluyen el PF-308401 y el monosacárido NIC5-15, este último también tiene un efecto insulino sensibilizador.

Los moduladores de la secretasa γ bloquean selectivamente la vía del PAβ sin producir efectos adversos por la inhibición de la vía del notch. Una serie de antiinflamatorios no esteroides (AINE), que incluye el ibuprofeno, la indometacina y el sunlindac, se unen al PAβ y reducen la secreción de Aβ.

De este tipo de compuestos se evaluó el tarenflurbil, sin mostrar efecto clínico en un estudio de fase tres con pacientes con EA, y el CHF-5074 que reduce el Aβ cerebral y mejoró el deficit de comportamiento en animales. Este último se prueba actualmente en un estudio fase uno.

Activadores de la secretasa αLa estimulación de la secretasa α, parte de la vía no amiloideogénica del PAβ, puede reducir la concentración de Aβ aumentando la producción de una fracción soluble del PAβ (fsPAβ). De los fármacos ya ensayados para inducir esta enzima, solo tuvieron resultados prometedores el etazolate, la bryostatina-1 y el exebryl-1. El primero es un modulador del receptor de GABA que se probó en un estudio fase dos cuyos resultados aún no se publicaron.

La bryostatina-1 es una lactona macrocíclica desarrollada en principio como un antineoplásico que es capaz de reducir las concentraciones de Aβ en cerebro. El exebryl-1 modula las secretasas α y β y en el 2008 se aprobó un estudio de fase uno para conocer su tolerancia y seguridad.

Fármacos que previenen la agregación del AβUna de las estrategias de tratamiento en la EA es impedir la formación de oligómeros de Aβ, que son neurotóxicos. Esto se puede lograr de dos maneras: mediante fármacos que se unan a los monómeros y prevengan la oligomerización, o bien con fármacos que se unan a los oligómeros interfiriendo en su toxicidad y facilitando su eliminación.

El tramiprosato, el principal ejemplo de la primera generación de estos medicamentos, no logró modificar la tasa de deterioro en pacientes con EA en un estudio fase tres.

El PBT2 es un inhibidor de la agregación de Aβ, derivado del clioquinol, que actúa interfiriendo en la unión del Aβ con zinc o cobre. En un estudio de fase dos, el PBT2 fue bien tolerado y logró reducir la concentracion de Aβ en líquido cefalorraquídeo.

El Scyllo-inocitol es un esteroisómero del inositol que se administra vía oral y actualmente se evalúa en un estudio de fase dos en pacientes con EA leve a moderada. El epigalocatechin-3-galato es un derivado del té verde que reduce la agregación del Aβ y se estudia a la par en pacientes con esclerosis múltiple en un estudio de fase dos y en pacientes con EA en un estudio de fase tres.

Fármacos que promueven la eliminación de Aβ
La terapia de inmunización, activa o pasiva, es otra estrategia en desarrollo para el tratamiento de la EA. Tiene como objetivos promover la fagocitosis y la eliminación de los agregados de Aβ por medio de inmunoglobulinas.

La ventaja que ofrece la inmunización activa en pacientes con EA es que la concentración de anticuerpos activos permitiría un seguimiento menos estricto y reduciría los costos. Sin embargo, la desventaja principal es que, ante un efecto adverso grave, la remoción de los anticuerpos sería muy dificultosa.

Por otro lado, la inmunización pasiva promete ser más eficaz en los pacientes más ancianos, ya que su sistema inmune no suele responder completamente en la formación de anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos activos en pacientes mayores pueden facilitar la aparición de angioedema cerebral o angiopatia amiloidótica cerebral y microhemorragias.

Inmunoterapia activaLa vacuna AN-1972 fue la primera que se probó en pacientes con EA y logró un título significativo de anticuerpos anti-Aβ. En ese mismo estudio se observó que mejoraba la memoria y disminuía las concentraciones de Ptau, sin embargo, su uso se suspendió por dos casos de meningoencefalitis aséptica.

Esta complicación se atribuyó a la sensibilización de linfocitos T citotóxicos, por lo que el objetivo actual de la inmunoterapia activa es lograr una inmunización selectiva de los linfocitos B. La vacuna CAD-106 produce un buen título de anticuerpos anti-Aβ sin estimular los linfocitos T y con buena tolerancia. Se está probando en un estudio confirmatorio de fase dos.

Otras vacunas en proceso de investigación incluyen la ACC-001 y la V-950 en estudios de fase dos y uno, respectivamente. Los afitopes son péptidos cortos que imitan partes del Aβ y demostraron ser seguros y bien tolerados en estudios de fase uno. Los resultados del seguimiento a largo plazo aún no se publican.

Inmunoterapia pasivaEl objetivo de esta estrategia es lograr la eliminación del Aβ mediante la administración exógena de anticuerpos anti-Aβ mono o policlonales. Actualmente se evalúan varios fármacos de este tipo, entre ellos, bapineuzumab, solanezumab y MABT-5102.

El bapineuzumab tiene eficacia no significativa en mejorar la función cognitiva y su efectividad se evalúa en un estudio de fase tres. Se iniciaron dos estudios de fase tres con solanezumab para probar su efectividad para la remoción de placas de Aβ evaluados por imágenes de resonancia.

La inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) es otro de los fármacos incluidos en la inmunoterapia pasiva. En dos estudios pequeños la IgIV redujo las concentraciones de Aβ en sangre y liquido cefalorraquídeo, a su vezlogró una menor tasa de progresión de la EA.

Fármacos que bloquean la PtauLa Ptau es parte del complejo de polimerización de los microtúbulos y en la EA se encuentra más frecuentemente fosforilada, lo que forma aglutinaciones tóxicas para las neuronas. El tratamiento incluye dos estrategias: los inhibidores de la cinasa que la fosforila y los antiagregantes o disgregantes de los acúmulos formados por Ptau. Solamente un fármaco de este grupo se aprobó y se evaluó en un estudio de fase tres, sin poder demostrar efectos en la cognición o la funcionalidad.

El valproato y el litio, ampliamente usados en psiquiatría, funcionan como neuroprotectores por la inhibición de la fosfocinasa de la Ptau y la estimulación de la producción del factor antiapoptótico BCL2. Sin embargo, en estudios controlados no se pudo demostrar que estos fármacos mejoraran la función cognitiva ni la concentración de marcadores serológicos (Ptau fosforilada, Ptau y Aβ), aunque el valproato logró reducir los episodios de agitación y psicosis.

Aún no se publicaron los resultados del NP-031112, un inhibidor de la fosfocinasa de la Ptau, que en los animales previene la apoptosis neuronal y las deficiencias neurológicas.

El metiltioninium, un antiagregante de la Ptau, tiene propiedades antioxidantes y mejora la función mitocondrial, a la vez que es eficaz para revertir alteraciones cognitivas causadas por la hioscina en animales. En un estudio de fase dos los pacientes asignados a recibir 60 mg de metiltioninium mejoraron la función cognitiva y tuvieron una tasa de deterioro menor en el transcurso de un año. El leuco-metiltioninium, un derivado con mejor tolerancia oral, será evaluado en un estudio fase tres, próximamente.

El davunetide y el AL-208 son inhibidores de la fosforilación de la Ptau, de administración intranasal e intravenosa respectivamente, que tienen también acción neuroprotectora, en estudios preclínicos son bien tolerados y parecen mejorar los trastornos cognitivos.

La nicotinamida es la forma activa de la vitamina 3 (niacina) y el precursor de la coenzima NAD+. Puede reducir las concentraciones de Ptau fosforilada y estabiliza los monómeros en la polimerización de los microtúbulos. Su presentación oral fue útil para prevenir el déficit neurológico en un modelo murino de EA. En un estudio de fase dos con pacientes con EA se observó que es seguro y bien tolerado, aunque aún no se publican sus resultados sobre la evolución de la enfermedad.

Fármacos que evitan la disfunción mitocondrialLas organelas, principalmente las mitocondrias, constituyen la última estrategia del tratamiento de la EA. Se cree que la presencia de Ptau fosforilada y PAβ en las mitocondrias neuronales de pacientes con EA podría promover disrupciones sinápticas que llevarían a la apoptosis.

La latrepirdina es un antihistamínico que mejora la estabilidad de las mitocondrias neuronales, ya que inhibe débilmente la acetilcolinesterasa, el receptor de NMDA y los canales de calcio voltaje dependientes. En un estudio de fase dos, la latrepirdina tuvo buena tolerancia y seguridad y logró una mejora significativa del curso clínico de los pacientes con EA leve a moderada. Este efecto no se pudo confirmar en un estudio de fase tres, aunque aún no se publican los resultados de dos estudios más.

NeurotrofinasEn el cerebro adulto la secreción de NGF puede estimular la neurogénesis en respuesta al daño neuronal. A su vez, se estima que la activación de la vía amiloideogenética y la degeneración neuronal de la EA se asocian, al menos en parte, a una menor disponibilidad de este factor.

Los primeros estudios que probaron esta teoría incluyeron la inyección intraventricular de NGF en animales. Los efectos positivos del NGF sobre la cognición y la muerte neuronal se contrapusieron con los graves efectos adversos observados (dolor y pérdida de peso, entre otros).

El siguiente avance en este campo fue la inyección de fibroblastos autólogos modificados genéticamente para producir NGF de forma autónoma.

En un estudio de fase se observó mejoría significativa en la tasa de deterioro de los pacientes, aunque dos de los ocho participantes tuvieron hemorragias subcorticales durante la implantación. Se realizará otro estudio de fase dos para evaluar la eficacia en una mayor cantidad de pacientes con EA.

Una nueva forma de producir NGF dentro del cerebro es la implantación de una cápsula con fibroblastos modificados, cuyo revestimiento es una membrana semipermeable que permite el ingreso de nutrientes y la salida del medicamento y que, a la vez, evita la inmunogenicidad de las células modificadas.

Actualmente, se prueba en un estudio de fase uno que hasta ahora reportó buena tolerancia y seguridad, sin efectos adversos graves.

Otra estrategia prometedora, que se estudia actualmente, es la administración de NGF intranasal y tópico ocular, como vías menos invasivas, más cómodas y económicas.

Otras estrategias terapéuticas potencialesLos agentes antioxidantes y los ácidos grasos poliinsaturados (omega 3) tuvieron poco éxito como estrategia de tratamiento de la EA. La utilización de dosis altas de suplementos de vitamina E no es beneficiosa y puede aumentar la mortalidad en los pacientes con EA. En contraste, los suplementos con micronutrientes variados sería más eficaz para mejorar la función cognitiva.

Las estatinas mejoraron la progresión de la EA en varios estudios en los que se las utilizó, aunque estos hallazgos no fueron significativos. Los fármacos serotoninérgicos son otra opción terapéutica prometedora, aunque su utilidad aún no se conoce.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa A9, enzima que interviene en la plasticidad neuronal, son una opción nueva y actualmente se prueban en un estudio de fase dos. Por último, el receptor soluble para el producto final de glicación avanzada (RsPFGA), es una molécula que compite con el receptor natural por el Aβ y facilita su eliminación. Se está realizando un estudio de fase dos para probar su eficacia.

En conclusión, la investigación farmacológica de la EA hasta ahora se ha enfocado en el tratamiento sintomático, dejando de lado la búsqueda de medicamentos modificadores de la enfermedad. Si bien hay muchos estudios en proceso, la ausencia, hasta ahora, de un único y verdadero mecanismo fisiopatológico para la EA dificulta la creación de fármacos eficaces.

Los autores proponen una revisión de la hipótesis preponderante de “una proteína, un fármaco, una enfermedad” ya que en la EA parece ser poco eficaz focalizar el tratamiento en un solo un mecanismo. Es probable que sea más útil un modelo de tratamiento que incluya fármacos con varios sitios de acción. Esto se logra actualmente con la prescripción de varios medicamentos a la vez.

El nuevo objetivo debería ser la obtención de fármacos que tengan dos o más principios activos capaces de intervenir en varios mecanismos a la vez, es decir fármacos poliselectivos con múltiples ligandos blanco. Sin embargo, es necesario el trabajo en conjunto de la industria farmacéutica, los investigadores básicos y los clínicos, para hallar un tratamiento óptimo de la EA.

Font: Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development Mangialasche F, Solomon A, Winblad B y cols.

Lancet Neurol 2010;9:702–16
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