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dilluns, 22 de febrer de 2016

Nous tractaments per la hipercolesterolemia

Resultat d'imatges de hipercolesterolemia


Nuevos tratamientos para la hipercolesterolemia

New agents for hypercholesterolemia

Una alta proporción de pacientes de alto riesgo cardiovascular no alcanzan los objetivos terapéuticos del c-LDL. Ello se debe a un uso inadecuado o insuficiente de los fármacos hipolipidemiantes por parte de los facultativos, y también a una mala tolerancia o al incumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. Sin embargo, otra causa de esta situación es la potencia insuficiente de los fármacos actuales para disminuir el colesterol, incluyendo las estatinas y la ezetimiba. Entre los nuevos agentes hipocolesteremiantes, los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 se están mostrando como unos agentes seguros y con una alta eficacia para disminuir el c-LDL en los numerosos ensayos clínicos que se han realizado o están en curso, y nos permitirán lograr el control óptimo de la hipercolesterolemia en la gran mayoría de los pacientes. Los fármacos que inhiben la síntesis de apolipoproteína B y los inhibidores de la proteína microsómica transferidora son otros fármacos que aportan un nuevo potencial de disminuir el colesterol en los pacientes con hipercolesterolemias graves y, en particular, en la hipercolesterolemia familiar homocigótica. Por último, los inhibidores de la proteína transferidora de esteres de colesterol han mostrado potentes efectos sobre el c-HDL y el c-LDL, pero su eficacia en prevención cardiovascular y su seguridad aún no han sido probadas. En este artículo se sintetizan las principales características de los fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia que han sido recientemente aprobados o que están en fase avanzada de investigación.

Abstract

An elevated proportion of high cardiovascular risk patients do not achieve the therapeutic c-LDL goals. This owes to physicians’ inappropriate or insufficient use of cholesterol lowering medications or to patients’ bad tolerance or therapeutic compliance. Another cause is an insufficient efficacy of current cholesterol lowering drugs including statins and ezetimibe. In addition, proprotein convertase subtilisin kexin type 9 inhibitors are a new cholesterol lowering medications showing safety and high efficacy to reduce c-LDL in numerous already performed or underway clinical trials, potentially allowing an optimal control of hypercholesterolemia in most patients. Agents inhibiting apolipoprotein B synthesis and microsomal transfer protein are also providing a new potential to decrease cholesterol in patients with severe hypercholesterolemia and in particular in homozygote familial hypercholesterolemia. Last, cholesteryl ester transfer protein inhibitors have shown powerful effects on c-HDL and c-LDL, although their efficacy in cardiovascular prevention and safety has not been demonstrated yet. We provide in this article an overview of the main characteristics of therapeutic agents for hypercholesterolemia, which have been recently approved or in an advanced research stage.

Palabras clave

  • Tratamiento de la hipercolesterolemia
  • Arteriosclerosis
  • Metabolismo de los lípidos;
  • Fármacos hipolipidemiantes

Keywords

  • Hypercholesterolemia treatment
  • Arteriosclerosis
  • Lipid metabolism
  • Hypolipidemic drugs
El exceso de colesterol LDL (c-LDL) es responsable del 60% de los casos de enfermedad coronaria y del 40% de los ictus de origen isquémico1. El tratamiento de la hipercolesterolemia disminuye el riesgo cardiovascular de forma directa y proporcional al grado de descenso del c-LDL, un concepto que se basa en los resultados de una amplia serie de ensayos clínicos aleatorizados2. Por ello, la disminución del c-LDL se considera la acción terapéutica fundamental para prevenir los primeros episodios y las recurrencias de la enfermedad cardiovascular (ECV), y se han establecido unos objetivos terapéuticos de c-LDL cada vez más estrictos, en particular en los pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular3. Las estatinas son los fármacos más eficaces para disminuir el colesterol y los que han demostrado un mayor efecto preventivo frente a la ECV. En un amplio metaanálisis de los ensayos realizados con estos fármacos, se observó que la disminución de 2-3 mmol/l (78-117 mg/dl) podría prevenir un 40-50% de los episodios de ECV4. En dicho metaanálisis no se detectó un valor umbral de c-LDL a partir del cual comenzara o desapareciera la relación con el riesgo cardiovascular.
A pesar de lo hasta aquí comentado, entre la mitad y dos tercios de los pacientes no alcanzan los objetivos de c-LDL5 and 6. Esta situación de déficit terapéutico tiene una gran relevancia clínica, ya que se asocia a una elevada morbimortalidad cardiovascular. Entre las causas de la misma (tabla 1) se encuentran la intolerancia y la resistencia a las estatinas. La intolerancia es la incapacidad de seguir un tratamiento con estos fármacos a cualquier dosis o a la dosis suficiente por la aparición de efectos adversos, lo que sucede en un 5-20% de los pacientes4, principalmente por causas hepáticas o, más importante, musculares, y que abarca desde mialgias leves a rabdomiolisis grave. Aunque la miotoxicidad por estatinas suele ser autolimitada y mejora con la retirada del fármaco, en algunos casos pueden desarrollar una miopatía necrosante autoinmunitaria, relacionada con una sobreexpresión del complejo mayor de histocompatibilidad tipo i y con la presencia de anticuerpos (Ac) anti-HMGCoA reductasa, que a diferencia de las otras formas de afectación muscular, no mejora con la interrupción de la estatina y requiere tratamiento inmunosupresor7. La resistencia a las estatinas es la falta de consecución de los objetivos a pesar del uso de estatinas potentes a dosis altas8, y puede ser debida a una amplia serie de polimorfismos genéticos relacionados con el metabolismo lipídico, a factores ambientales o a la coexistencia de determinadas enfermedades de base infecciosa, metabólica o inflamatoria9. Por último, el mal cumplimiento del tratamiento, también conocido como seudorresistencia a las estatinas, es una causa muy frecuente de fallo terapéutico10.
Tabla 1.
Causas de fallo en la consecución de los objetivos de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad en los pacientes tratados con estatinas
Uso de estatinas de potencia insuficiente
Uso de estatinas a dosis inadecuadas
Falta de asociación de fármacos hipolipidemiantes
Intolerancia debida a efectos adversos musculares, hepáticos o de otra índole
Resistencia a las estatinas debida a factores genéticos (polimorfismos de la HMG-CoA reductasa, ABCB1, ABCB2, OATP1B1, OATP2B1, NPC1L1, apoE, PCSK9, RLDL y Lp(a), entre otros)
Resistencia a las estatinas debida a factores ambientales o a la coexistencia de otras enfermedades de base inflamatoria, infecciosa o metabólica
Incumplimiento terapéutico
ABCB1: cassette de unión al ATP tipo B1; ABCB2: cassette de unión al ATP tipo B2; apoE: apolipoproteína E; HMG-CoA reductasa: hidroximetilglutaril-coenzima A reducatasa; Lp(a): lipoproteína (a); NPC1L1: Niemann-Pick C1-like L1; OATP1B1: proteína transportadora de aniones orgánicos 1B1; OATP2B1: proteína transportadora de aniones orgánicos 2B1; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; RLDL: receptor de las lipoproteínas de baja densidad.
En los pacientes que a pesar del tratamiento con estatinas potentes a dosis altas no se alcanzan los objetivos de c-LDL, la mejor alternativa es asociar un fármaco inhibidor de la absorción de colesterol, como la resincolestiramina o la ezetimiba, ya que aumenta más de 2 veces la posibilidad de lograrlos con respecto a la monoterapia11. Sin embargo, y en particular en los pacientes isquémicos y los afectados de hiperlipidemias genéticas graves, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigótica y la hiperlipidemia familiar combinada, es frecuente que no se consigan los objetivos terapéuticos, incluso cuando estos pacientes son atendidos en unidades de lípidos especializadas12 and 13. Por lo expuesto, parece obvia la necesidad de disponer de nuevos fármacos para mejorar la eficacia del tratamiento de la hipercolesterolemia, sobre todo en los pacientes de alto riesgo cardiovascular. Entre los nuevos fármacos (tabla 2), que se describen en esta revisión, actualmente se encuentran en fase avanzada de investigación una nueva familia de agentes de alta eficacia para tratar la hipercolesterolemia que neutralizan la actividad de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)14 y los inhibidores de lacholesteryl ester transfer protein (CETP, «proteína transferidora de esteres de colesterol»), anacetrapib y evacetrapib 15. Además, recientemente han sido comercializados en algunos países 2 nuevos agentes frente a la hipercolesterolemia, un inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B (apoB), el mipomersen, y un inhibidor de lamicrosomal transfer protein (MTP, «proteína microsomal transferidora de triglicéridos»), la lomitapida 16. El primero no ha sido autorizado en Europa.
Tabla 2.
Nuevos fármacos para el tratamiento de la hipercolesterolemia
Inhibidores de la PCSK-9
 Alirocumab
 Bococizumab
 Evolocumab
Inhibidores de la síntesis de apoB
 Mipomersen
Inhibidores de la MTP
 Lomitapida
Inhibidores de la CETP
 Anacetrapib
 Evacetaprib
apoB: apolipoproteína B; CETP: cholesteryl ester transfer protein («proteína transferidora de esteres de colesterol»); MTP: microsomal transfer protein («proteína microsomal transferidora de triglicéridos»); PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9.

Inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9

La proteína PCSK9 es segregada por el hígado a la circulación sanguínea, donde se une al receptor LDL de la superficie de los hepatocitos, dando lugar a la internalización de este y posterior degradación en los lisosomas17. Esta proteína va dirigida a regular la entrada de colesterol en las células, de modo que cuando estas tienen un nivel bajo de colesterol se activa la sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2, «proteína-2 de unión a elementos reguladores de esteroles»), que a su vez estimula la expresión de receptores LDL en la membrana celular y, por ello, la entrada de las LDL que entregarán el colesterol que contienen a las células. Al mismo tiempo, SREBP-2 estimula la producción de PCSK9, que interviene en la degradación de los receptores de las LDL ( fig. 1). De este modo se consigue una precisa regulación entre síntesis y destrucción de los mismos y, por tanto, de la entrada de colesterol en las células. Tanto las mutaciones del gen PCSK9 que suponen un pérdida como las que suponen una ganancia de función influyen de forma muy acusada sobre las concentraciones de c-LDL y el riesgo de ECV. En los individuos con una actividad PCSK9 disminuida, la degradación de los receptores de las LDL a nivel de los lisosomas es menor, por lo que existe una mayor expresión de estos en la membrana celular y las LDL son retiradas del plasma a un ritmo más rápido, lo que conduce a una disminución de la colesterolemia y también del riesgo de ECV 18 and 19.
Mecanismo de acción de los fármacos antiproproteína convertasa ...
Figura 1. 
Mecanismo de acción de los fármacos antiproproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9.
Cuando disminuye el contenido de colesterol en las células, se activa la proteína SREBP-2, que induce la coexpresión del receptor de LDL y de la proteína PCSK9. Los receptores de las LDL aumentan la captación celular de las LDL plasmáticas y, con ello, el aporte de colesterol a la célula. Por otro lado, la PCSK9 secretada a la circulación sanguínea se une al receptor de LDL, y cuando el complejo LDL-receptor unido a PCSK9 entra en la célula se produce la degradación del receptor LDL sin que pueda producirse el reciclaje que ocurre cuando no interviene PCSK9 (véase el texto).
LDL: low density lipoproteins («lipoproteínas de baja densidad»); PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; SREBP-2: sterol regulatory element-binding protein 2 («proteína-2 de unión a elementos reguladores de esteroles»).
Por el contrario, las mutaciones que se manifiestan con un aumento de la función PCSK9 se asocian a hipercolesterolemia y a un aumento del riesgo cardiovascular20. De hecho, se han descrito mutaciones de ganancia de función de PCSK9 que se presentan con herencia autosómica dominante y cursan con hipercolesterolemia grave, que han sido incluidas dentro del grupo de mutaciones causantes de hipercolesterolemia familiar21.

Inhibición de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9

La inhibición de la proteína PCSK9 se ha realizado con distintos agentes, pero las que han sido mejor estudiadas en el ser humano mediante amplios programas de ensayos clínicos son los Ac monoclonales. Entre ellos, evolocumab (Amgen Thousand Oaks, CA, EE. UU.; NCT01764633) y alirocumab (Sanofi/Regeneron, París, Francia, y Tarrytown, NY, EE. UU.; NCT01663402) son los que se encuentran en fase más avanzada de investigación, seguidos de bococizumab (Pfizer, New York, NY, EE. UU.; NCT01975376). Actualmente están en marcha distintos programas de investigación con Ac anti-PCSK9 en los que está previsto incluir más de 60.000 pacientes16.
En cuanto al metabolismo de los Ac anti-PCSK9, se admite que estos son metabolizados en el sistema reticuloendotelial y degradados en pequeños péptidos y aminoácidos22. Los análisis de seguridad indican que los efectos secundarios más frecuentes han sido las reacciones locales en el lugar de la inyección. Se han comunicado casos aislados de prurito debido a una reacción de hipersensibilidad, aumento de CK y, en un caso, vasculitis leucocitoclástica23. Cuando se utilizan Ac monoclonales como fármacos para el tratamiento de determinados trastornos, existe la posibilidad de que el paciente desarrolle Ac frente al Ac monoclonal. En el caso de la utilización de los Ac anti-PCSK9, se han detectado respuestas de formación de Ac, pero a títulos muy bajos, y cuando han aparecido no han supuesto una reducción de la exposición sistémica al Ac anti-PCSK9, ni tampoco la aparición de efectos adversos22 and 24.

Eficacia hipolipidemiante

Los Ac monoclonales anti-PCSK9 disminuyen el colesterol asociado a las lipoproteínas aterogénicas, en particular el c-LDL, por encima del 60%, y también, aunque en un porcentaje algo menor, el colesterol no-HDL y la apoB, la principal proteína de las LDL. Al mostrar una capacidad de disminuir el colesterol superior a la de las estatinas, estos agentes pueden considerarse como uno de los principales avances terapéuticos de relevancia clínica de los últimos 30 años25 and 26. En los ensayos clínicos de fase 2, evolocumab ha demostrado su eficacia para disminuir el colesterol, ya sea asociado a otros agentes hipolipidemiantes como en monoterapia27, y tanto en pacientes con hipercolesterolemia familiar como no familiar, y en aquellos con intolerancia a las estatinas28 and 29. En dichos ensayos clínicos, la administración por vía subcutánea de evolocumab disminuyó el c-LDL entre un 41 y un 66% y permitió alcanzar los objetivos terapéuticos en la gran mayoría de los pacientes30, tanto con una dosis media de 140 mg administrados cada 2 semanas como con la dosis de 280 a 420 mg administrados cada 4 semanas.
Alirocumab también ha sido estudiado en ensayos clínicos de fase 2 realizados en pacientes con distintos tipos y grados de hipercolesterolemia, tanto en monoterapia como añadido a estatinas asociadas, o no, a ezetimiba. Este fármaco, a dosis de 75-300 mg por vía subcutánea cada 2-4 semanas, ha disminuido el c-LDL entre un 30 y un 75%31 and 32.
En cuanto al efecto de los Ac anti-PCSK9 sobre otras áreas del metabolismo lipídico, en los estudios de fase 2 se ha observado un descenso moderado y variable de los triglicéridos y un incremento promedio del c-HDL y de la apolipoproteína A1 superior al 8 y al 5%, respectivamente, cambios que fueron significativos en comparación con el placebo33. Los Ac anti-PCSK9 disminuyen la lipoproteína (a) [Lp(a)]34, una lipoproteína de alto potencial aterogénico, alrededor de un 30%35 and 36, y la respuesta es mayor en los pacientes con concentraciones basales de Lp(a) dentro de los valores de referencia que en los que tienen valores elevados.

Efectos de los anticuerpos antiproproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en prevención cardiovascular

Actualmente se están estudiando los efectos de evolocumab sobre la incidencia de ECV en distintos estudios de fase 3, entre los cuales el estudio Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk –FOURIER–, actualmente en fase de selección de pacientes, es el de mayor envergadura 37. En él se incluirán más de 20.000 pacientes con ictus o infarto de miocardio previos que, además, presenten un factor de riesgo cardiovascular mayor o 2 menores y que, a pesar de ser tratados con la dosis máxima tolerada de atorvastatina asociada o no a ezetimiba, tengan un c-LDL ≥ 70 mg/dl.
Alirocumab también se está investigando en cuanto a su eficacia preventiva frente a la ECV en un amplio programa de ensayos clínicos de fase 3 con más de 23.000 pacientes, el programa Odyssey, entre los cuales el de mayor envergadura es el Odyssey Outcome, en el que se ha previsto incluir 18.000 pacientes que hayan presentado un episodio coronario agudo reciente y que serán seguidos durante un período mínimo de 2 años 22. En el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología de 2014 se presentaron los datos de un análisis preliminar del Odyssey Long Term Study sobre la eficacia y tolerancia de alirocumab en 2.341 pacientes de alto riesgo cardiovascular con un c-LDL igual o superior a 70 mg/dl (1,81 mmol/l) a pesar de seguir tratamiento con una estatina a la dosis máxima tolerada, asociada o no a otros fármacos hipolipidemiantes. Alirocumab disminuyó el c-LDL un promedio de un 61%, y lo que fue más destacable es que en un análisis post hoc de seguridad sobre la incidencia de los episodios principales de ECV tras un seguimiento de al menos 52 semanas, se observó una disminución del riesgo de ECV de un 54% (razón de riesgo = 0,46; IC 95%: 0,26 a 0,82)38.
Ya que los Ac anti-PCSK9 van a tener, de forma previsible, un alto coste económico, es muy probable que las administraciones sanitarias exijan que se definan de forma precisa los pacientes que puedan beneficiarse en mayor medida de su utilización y en los que su uso vaya a tener una óptima relación coste/eficacia para los recursos económicos del país. Estos podrían ser los afectados de las siguientes condiciones:
1.
Hipercolesterolemia familiar u otras formas de hipercolesterolemia grave o de alto riesgo cardiovascular en las que sea necesario disminuir el c-LDL en porcentajes mayores a los que se logran con estatinas, ya sea en monoterapia o asociadas a fármacos inhibidores de la absorción de colesterol.
2.
Pacientes con ECV o con un riesgo equivalente con resistencia o respuesta insuficiente a las estatinas en monoterapia o asociadas a fármacos inhibidores de la absorción de colesterol.
3.
Pacientes de alto riesgo cardiovascular con antecedentes de intolerancia o de toxicidad a las estatinas o alto riesgo de presentarla.

Inhibidores de la síntesis de apolipoproteína B

El mipomersen es un oligonucleótido modificado 20-mer 2′-O-metoxietil complementario y específico del ARN mensajero de la apoB 100, que inhibe la producción de apoB y disminuye la formación de las lipoproteínas que la contienen. Por ello disminuye la concentración plasmática de las lipoproteínas con apoB, en particular las LDL39. Se administra a dosis de 200 mg a la semana por vía subcutánea, desde donde pasa a la circulación sanguínea y se distribuye principalmente en el hígado, en donde silencia el ARN mensajero de la apoB. En un análisis de 6 ensayos clínicos aleatorizados con 444 pacientes en total y en comparación con placebo, los pacientes tratados con mipomersen mostraron una disminución del c-LDL de un 33%, del no-HDL del 32%, de la apoB del 33% y de la Lp(a) del 26%. Se han descrito descensos algo más escasos de los triglicéridos, en torno a un 10-25%, y ausencia de cambios en las concentraciones de c-HDL40 and 41. Las reacciones locales en el lugar de la inyección, las cuales afectan a la gran mayoría de los pacientes, un cuadro seudogripal que incide entre una cuarta parte y la mitad de los pacientes, y un aumento de las transaminasas y del contenido graso del hígado, que ocurre en alrededor del 10% de los pacientes, son los principales efectos secundarios. Su principal indicación es la hipercolesterolemia familiar homocigótica o las formas heterocigóticas graves en las que no se logran los objetivos terapéuticos de c-LDL a pesar de la utilización de estatinas potentes a las dosis máximas toleradas42 and 43.
Mipomersen ha sido autorizado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica con el objetivo de disminuir la necesidad de practicar aféresis de las LDL, pero no lo ha sido por la European Medicines Agency.

Inhibidores de la proteína microsómica transferidora de triglicéridos

Los inhibidores de la MTP inhiben una proteína asociada al retículo endoplásmico que se expresa en los hepatocitos y en los enterocitos. La MTP interviene en el ensamblaje de la apoB 100 y la apoB 48 con los ésteres de colesterol y los triglicéridos de síntesis hepática para formar las VLDL y los quilomicrones, respectivamente44. Estos fármacos se desarrollaron a partir de la observación de que las mutaciones relacionadas con una menor función de la MTP se asociaban a hipobetalipoproteinemia, a una menor concentración de c-LDL y a un menor riesgo de ECV. Sin embargo, la abetalipoproteinemia es un trastorno autosómico recesivo de prevalencia rara en la que la MTP no es funcionante, cursa con concentraciones muy bajas de colesterol sérico y protección frente a la ECV, pero ocurre una esteatosis hepática, aumento de las transaminasas y un déficit de vitaminas liposolubles20. En el mismo sentido, la inhibición farmacológica de la MTP provoca esteatosis hepática, aumento de las transaminasas, esteatorrea y aumento de la frecuencia de las deposiciones, lo cual disminuye sus expectativas de uso clínico. Estos efectos son reversibles al interrumpir la inhibición de la MTP. Lomitapida es un potente inhibidor de la MTP45 que se metaboliza a través del citocromo P450 3A4 y, por ello, tiene un alto potencial de interacciones farmacológicas. Disminuye el c-LDL un 30-50%, los triglicéridos, un 31-45%, la apoB, un 43-49%, y la Lp(a), un 15-19%. La dosis inicial recomendada es una cápsula de lomitapida de 5 mg una vez al día, y la dosis máxima diaria, de 60 mg. Lomitapida ha sido aprobada para su utilización en la hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol

La CETP cataliza el paso de ésteres de colesterol desde las HDL a las LDL y, en general, al resto de las lipoproteínas que contienen apoB, es decir, las IDL y VLDL, a cambio de triglicéridos. El déficit genético de CETP se acompaña de un aumento del c-HDL y un descenso del c-LDL, y, en general, de una disminución del riesgo vascular, motivo por el que se investigó este grupo de fármacos46. Dentro de este grupo, torcetrapib, el primero con el que se realizaron ensayos clínicos a gran escala, fue retirado por la aparición de efectos secundarios graves y de la morbimortalidad cardiovascular y por todas las causas47. El segundo miembro del grupo, dalcetrapib, fue retirado al comprobar su falta de eficacia en prevención cardiovascular en el estudio Dal-Outcomes 48. Actualmente están en fase de investigación mediante ensayos clínicos a gran escala anacetrapib, con 30.000 pacientes isquémicos incluidos, y evacetrapib, con 11.000 pacientes de alto riesgo de ECV. Tanto anacetrapib como evacetrapib inducen un incremento del c-HDL superior al 100% y un descenso del c-LDL del 30-50%. Ninguno de los 2 parecen inducir aumentos de la presión arterial u otros efectos secundarios de los miembros precedentes del grupo49 and 50. En estudios experimentales se ha observado un aumento de la eliminación fecal de colesterol al inhibir la CETP, un índice de la efectividad del transporte reverso del colesterol y del funcionalismo de las HDL51. El futuro de los inhibidores de la CETP depende de los resultados de los ensayos clínicos de prevención cardiovascular que actualmente están en curso. En el caso de que se demostrara su utilidad terapéutica, podrían ser de gran interés en los pacientes isquémicos o de alto riesgo cardiovascular con déficits graves de c-HDL y en los afectados de enfermedad inflamatoria crónica, como la artritis reumatoide, que se asocia a un alto riesgo cardiovascular y con frecuencia cursa con valores plasmáticos bajos de c-HDL y alteraciones del funcionalismo de las partículas HDL52.

Conclusiones

A pesar de la alta eficacia para disminuir el c-LDL de las estatinas asociadas o no a inhibidores de la absorción de colesterol, la no consecución de los objetivos terapéuticos de c-LDL obedece también a que los fármacos actuales no tienen la suficiente capacidad de disminuir el colesterol para alcanzar los objetivos en un alto porcentaje de casos complejos, sobre todo en la hipercolesterolemia familiar. Los inhibidores de la proteína PCSK9 se están definiendo como unos agentes de alta eficacia para disminuir el c-LDL y con un buen perfil de seguridad, que nos permitirán lograr el control óptimo de la hipercolesterolemia en la gran mayoría de los pacientes que no se pueden controlar con los fármacos actuales. Los medicamentos que inhiben la síntesis de apoB y los inhibidores de la MTP son también nuevos fármacos que aportan un nuevo potencial de disminuir el colesterol en los pacientes con hipercolesterolemias graves y, en particular, en la hipercolesterolemia familiar homocigótica o en las formas heterocigóticas graves. Por último, los inhibidores de la CETP constituyen una promesa por sus potentes efectos sobre el c-HDL y el c-LDL. Sin embargo, los efectos negativos o neutros de los primeros miembros de esta familia sobre la ECV hacen necesario disponer de los resultados de los ensayos clínicos de prevención cardiovascular que actualmente se están llevando a cabo para poder definir su utilidad clínica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Xavier Pintó ha intervenido como miembro del comité de expertos sobre alirocumab en Sanofi y como miembro del comité de expertos sobre evolocumab en Amgen.

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