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divendres, 21 de novembre de 2014

Optimització del tractament de la MPOC



Revisió de l'evidència sobre les estratègies terapèutiques en la malaltia pulmonar obstructiva crònica, basades en tractaments combinats.

Font: IntraMed

Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las principales causas de muerte en la mayoría de los países y su prevalencia va en aumento. Se trata de una enfermedad de múltiples componentes caracterizada por la limitación del flujo aéreo en los pulmones, generalmente progresiva y no totalmente reversible. Si bien la presencia y la gravedad de los síntomas pueden seguir un curso variable, los síntomas característicos son la tos crónica, la producción de esputo y la disnea progresiva. 

Las exacerbaciones agudas, que son la manifestación del deterioro fisiológico y el aumento de la inflamación de las vías respiratorias, son comunes, en particular en las etapas avanzadas de la enfermedad, y tienen un impacto considerable sobre la calidad de vida, las actividades diarias y el bienestar general. Las exacerbaciones agudas, en particular, son indicadores de mal pronóstico, El aumento de la frecuencia de las exacerbaciones genera un aumento del riesgo de mortalidad. Se ha comprobado que la EPOC puede ser variable a lo largo del día, siendo la mañana la hora más problemática en cuanto a los síntomas y la limitación de la actividad. 

El síntoma más frecuente relatado por los pacientes con EPOC grave es la falta de aire, lo que afecta en gran medida la rutina y la vida cotidiana, sobre todo por la mañana. Actualmente se recomiendan varias clases de tratamientos, siendo los broncodilatadores (incluidos los agonistas adrenérgicos ß2 y los anticolinérgicos) la base del manejo de los síntomas leves y de la enfermedad moderada. Los broncodilatadores están indicados en la EPOC leve, en función de las necesidades del paciente y en la EPOC moderada como tratamiento de mantenimiento. Para el tratamiento de la EPOC grave, las guías recomiendan combinar el tratamiento broncodilatador con el agregado de corticosteroides inhalados (CI) de acción prolongada.
La investigación de los tratamientos combinados tiene como finalidad conocer los modos de acción complementarios que permiten el tratamiento de los diversos componentes de la enfermedad. Los datos de los ensayos clínicos más nuevos indican que la terapia triple mediante la combinación de un anticolinérgico con un corticoide inhalado y un agonista ß2 de acción prolongada puede proporcionar beneficios clínicos adicionales a los provenientes de cada agente por separado en pacientes con EPOC moderada a grave.
Este artículo revisa la evidencia sobre las estrategias terapéuticas utilizadas para la EPOC, con un enfoque sobre los tratamientos combinados.

Normas para el manejo de la EPOC
Los objetivos del manejo de la EPOC son el alivio de los síntomas, la prevención de la progresión de la enfermedad, la mejoría de la tolerancia al ejercicio y del estado de salud, la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones y la reducción de la mortalidad. El mal pronóstico y la mortalidad asociados con las exacerbaciones de la EPOC ponen de manifiesto que la reducción de la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones es uno de los componentes centrales del plan terapéutico.

Como la EPOC es una enfermedad progresiva, las guías del estudio GOLD o de la American Thoracic Society ⁄ European Respiratory Society y del National Institute for Health and Clinical Excellence recomiendan el tratamiento escalonado. Los estadios de gravedad son definidos sobre la base de los síntomas y la función pulmonar mientras que el tratamiento se adapta a cada individuo de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los broncodilatadores son la base del manejo sintomático de la EPOC. 

Su capacidad para relajar el músculo liso en la vía aérea permite mejorar el flujo aéreo y los parámetros espirométricos como así disminuir la disnea. Si bien los broncodilatadores no modifican el deterioro de la función pulmonar en la EPOC, la evidencia indica que pueden reducir la tasa de exacerbaciones, comparados con el placebo. También mejoran la disnea, la calidad de vida y la capacidad para el ejercicio. En los primeros estadios de la EPOC (estadio I, leve). El tratamiento de primera línea son los broncodilatadores de acción corta, utilizados a demanda para el control rápido de los síntomas. 

Estos agentes tienen un comienzo de acción rápido pero requieren múltiples aplicaciones diarias. La elección del agente depende de su disponibilidad y de la respuesta del paciente en cuanto al alivio de los síntomas y los efectos colaterales. Los agonistas adrenérgicos ß2 de acción corta poseen un efecto broncodilatador que tarda 4-6 horas mientras que los anticolinérgicos de acción corta  tardan unas 9 horas. Para los pacientes con EPOC moderada (estadio II) a muy grave (estadio IV), cuya disnea no puede ser controlada mediante broncodilatadores de acción corta, se recomienda el agregado de un tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores inhalados de acción prolongada. Los broncodilatadores de acción corta también pueden utilizarse a demanda mientras que los de acción prolongada, incluyendo los agonistas adrenérgicos ß2,como el formoterol o el salmeterol, y los  anticolinèrgicos de acción prolongada como el tiotropio pueden ser más efectivos que los agentes de acción corta y brindar mejorías sostenidas. Las preparaciones de teofilina de liberación lenta tienen eficacia en la EPOC y pueden tener un efecto antiinflamatorio, pero el efecto broncodilatador es escaso e inferior al efecto de los agonistas adrenérgicos ß2, además de estar acompañados potencialmente por toxicidad. En consecuencia, la teofilina solo se recomienda cuando no hay disponibilidad de broncodilatadores inhalados. Cuando los síntomas no están controlados por una clase de broncodilatador se puede utilizar otra clase de broncodilatador. Para los pacientes con EPOC en estadios III-IV y antecedentes de exacerbaciones repetidas, las guías recomiendan el agregado de un CI al tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada. Dos son las combinaciones CI/ABAP aprobadas para el tratamiento de la EPOC: budesonida/formoterol y fluticasona/salmeterol.



Investigaciones que avalan el uso de broncodilatadores de acción prolongada en la EPOC
Anticolinérgicos de acción prolongada

Los anticolinérgicos actúan bloqueando el efecto de la acetilcolina en los receptores muscarínicos. El anticolinérgico tiotropio de acción prolongada inhalado es uno de los agentes más prescritos para la EPOC y se recomienda como tratamiento de mantenimiento para los pacientes con EPOC de al menos gravedad moderada. El tiotropio se desliga lentamente de los receptores muscarínicos M1 y M3, brindando broncodilatación durante más de 24 horas, por lo que permite administrarlo una sola vez por día. 

Sobre la base de las mediciones del volumen espiratorio forzado en 1 segundo  (VEF1), la capacidad vital y la capacidad inspiratoria, 1 hora antes de la dosis, la evidencia indica que con una dosis diaria que dura 24 horas se producen importantes mejoras en la broncodilatación y la función pulmonar, comparado con el placebo, Sin embargo, un estudio aleatorizado, doble ciego, comparando tiotropio con placebo, el Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT), con un seguimiento de 4 años, mostró importantes mejoras en el VEF1con tiotropio en todos los momentos de la aleatorización, aunque las diferencias en el promedio de descenso del VEFno fueron estadísticamente significativas. 

Los autores sugieren que este hecho puede estar relacionado con el protocolo, el cual permite a los pacientes seguir utilizando los medicamentos anteriormente recetados que, exceptuando los anticolinérgicos inhalados, los corticosteroides y los agonistas adrenérgicos ß2, con una tasa elevada de recetas de medicamentos espiratorios concomitantes en ambas ramas del estudio. Los agentes anticolinérgicos se absorben mal en el nivel sistémico, lo que limita los efectos adversos sistémicos. El efecto secundario más frecuente en los  ensayos clínicos fue la sequedad de boca siendo raros los efectos colaterales más graves. Hay informes recientes sobre la elevación del riesgo cardiovascular, aunque estos hallazgos no han sido aclarados por completo. 

Si bien un análisis retrospectivo mostró un aumento del riesgo de mortalidad con la inhalación del anticolinérgico ipratropio y un metaanálisis de 5 ensayos a largo plazo con más de 7.000 pacientes encontró un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares y muerte con ipratropio y tiotropio, los resultados a largo plazo del UPLIFT no confirmaron ningún aumento del riesgo con tiotropio. El mayor riesgo de muerte, muerte cardiovascular, infarto de miocardio o derrame cerebral no fue significativamente mayor comparado con el placebo. Por el contrario, el examen de todos los eventos cardíacas graves y del tracto respiratorio inferior indica que el tiotropio redujo el riesgo de eventos graves.


Agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada
Los ABAP, como el salmeterol y el formoterol, inducen la broncodilatación al actuar sobre los receptores adrenérgicos ß2 situados en el músculo liso de las vías respiratorias. Los ABAP tienen un efecto de mayor duración que los broncodilatadores de acción corta (más de 12 hs. vs. 4-6 hs.), sin pérdida de su efecto con el uso a largo plazo. Por ejemplo, los estudios de formoterol informan un inicio de acción rápida, a los 5 minutos de la administración, comparable a la del salbutamol y más rápida que la del  salmeterol, alcanzando el pico de broncodilatación al cabo de 1 hora. Las variaciones en la velocidad de acción de los agentes se pueden deberse a las diferencias en el modo de acción; mientras que el salmeterol actúa como un agonista parcial de los receptores adrenérgicos ß2, el formoterol es un agonista completo. 

La evidencia sugiere que la monoterapia con ABAP también consigue un alivio más efectivo de los síntomas, con menor cantidad de exacerbaciones, reducción de las dosis de rescate y mejorar el estado general, en comparación con el tratamiento con broncodilatadores de acción corta. En un ensayo controlado y aleatorizado comparando 12 semanas de administración de formoterol y el anticolinérgico ipratropio de acción corta, comprobó que el formoterol aumentó significativamente el área bajo la curva del VEF1 en comparación con el ipratropio. El formoterol también mejoró los síntomas y la calidad de vida de manera significativa, (evaluado mediante SGRQ) y redujo la proporción de «días malos” (definidos como días con al menos un puntaje de dos síntomas individuales o más y/o una reducción del flujo espiratorio máximo de referencia de más del 20% y el uso de medicación de rescate), comparado con el placebo, mientras que el ipratropio no mostró un efecto significativo. 

En general, la monoterapia con ABAP inhalados es bien tolerada y los efectos adversos son dosis dependientes. Los ensayos con ABAP en EPOC no hallaron observó mayor mortalidad como se observó en los pacientes con asma en el estudio Salmeterol Multicentre Asthma Research  Por el contrario, en el estudio TORCH) (Towards a Revolution in COPD Health: Hacia una Revolución de la Salud en la EPOC), que comparó salmeterol/fluticasona con placebo, salmeterol solo o fluticasona sola, informó menor mortalidad en ambas grupos tratados con salmeterol, comparado con los grupos que recibieron salmeterol, placebo y corticoides inhalados, pero estas reducciones no alcanzaron significación estadística. A diferencia de ensayos anteriores importantes controlados y aleatorizados que incluyeron solo pacientes del GOLD con EPOC III-IV, TORCH incluyó pacientes con obstrucción del flujo aéreo equivalente a la fase II del GOLD.. En los últimos años, muchos estudios han incluido a pacientes con EPOC en fase II, aunque el porcentaje de sujetos incluidos en cada nivel de gravedad (estadios II-IV), ha variado entre los estudios. 
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Uso de agonistas adrenérgicos ß2 y anticolinérgicos de acción prolongada combinados

Dados los distintos mecanismos de acción y diferente duración de los ABAP y los anticolinérgicos de acción prolongada, la combinación de ambos puede proporcionar mejor broncodilatación que cada uno de los agentes por separado. De hecho, una serie de estudios aleatorizados halló efectos complementarios con la combinación de tiotropio y.ABAP. Cazzola y col.  informaron que el formoterol combinado con tiotropio dio como resultado un acortamiento del inicio de la acción que el tiotropio solo (pero no el formoterol por sí solo), según, lo que fue documento mediante la modificación del VEF1, 10 minutos después de la inhalación y mostró una tendencia a una broncodilatación máxima mayor, de acuerdo con las mediciones del VEF1 realizadas luego de 24 horas. 

Con el salmeterol combinado con tiotropio se pudieron observar efectos similares. También se ha demostrado que el agregado de formoterol al tiotropio redujo el uso de medicamentos de rescate en comparación con el tiotropio o el formoterol solos; la combinación es bien tolerada. Los datos recientes sugieren que la combinación puede mejorar la función pulmonar en mayor medida que las combinaciones que contienen salmeterol y un corticoide inhalado. Un estudio múlticéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparó tiotropio/formoterol con salmeterol/fluticasona en más de 600 pacientes con EPOC moderada. A las 12 horas, el tiotropio/formoterol produjo mejorías significativamente mayores de la función pulmonar, como lo indica el área bajo la curva de VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF), en comparación con la combinación de salmeterol y fluticasona. Estos datos indican que hacen falta nuevas investigaciones para estudiar los beneficios de los ABAP y el tiotropio.


¿El agregado de corticosteroides inhalados puede mejorar los resultados en la EPOC?
Un gran número de ensayos aleatorizados y controlados han mostrado que la monoterapia con CI no modifica la historia natural de la EPOC. Si bien se han documentado algunas mejoras pequeñas en el VEF1, la monoterapia con CI no parece tener un efecto significativo en la disminución a largo plazo del VEF1 en pacientes con EPOC leve a grave. Sin embargo, los datos de diversos estudios, metaanálisis y exámenes han demostrado que los CI disminuyen el riesgo de exacerbaciones, frenan el ritmo del deterioro de la salud y de la calidad de vida y tienden a mejorar la supervivencia. El estudio Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease, realizado en el Reino Unido en más de 700 personas con EPOC moderada a grave, el 25% de los pacientes informó una disminución de las exacerbaciones agudas con el uso de fluticasona, en comparación con el placebo, lo que ha demostrado que se asocia en forma independiente con la prevención del deterioro del estado de salud, basado en el St George’s Respiratory Questionnaire (SGQR: Cuestionario Respiratorio St. George). 

En teoría, los CI podrían mejorar la EPOC derivado porque modifican la respuesta inflamatoria, aunque también podría deberse a los efectos de regulación hacia arriba de los receptores adrenérgicos ß2, maximizando entonces el efecto de los agonistas adrenérgicos ß2. Como resultado de estas conclusiones y la continua aparición de datos clínicos que muestran los beneficios de la combinación de ABAP con CI para los pacientes con EPOC grave (VEF1esperado menor del 50%) y exacerbaciones agudas repetidas que requieren tratamiento con antibióticos o corticosteroides orales, las guías recomiendan el tratamiento sistemático con CI combinados con un broncodilatador de acción prolongada. La acción sinérgica de los CI combinados con los agonistas adrenérgicos ß2 puede apoyar aún más la utilización precoz de los CI en la EPOC leve o moderada. 

Los resultados del UPLIFT y del TORCH, los que incluyeron pacientes con EPOC moderada (fase II), (46% de la población del primero), parecen apoyar los beneficios hipotéticos de los CI en la EPOC leve. Los resultados no publicados del análisis de subgrupos de pacientes con EPOC moderada en estos dos estudios han mostrado que modifican los resultados de las exacerbaciones y otros parámetros (comunicaciones personales). Sin embargo, es necesario seguir trabajando para obtener más detalles sobre el modo de acción y los efectos clínicos de los CI en la EPOC leve y moderada. A corto plazo, los efectos secundarios de la monoterapia con CI conocidos son la candidiasis oral y la ronquera. 

Otras reacciones adversas graves son raras, aunque los efectos a largo plazo requieren una mayor investigación. El impacto a largo plazo del tratamiento con CI sobre la densidad mineral ósea ha sido difícil de evaluar debido a factores de error, pero estudios recientes sugieren que no se asocian con un riesgo mayor de desmineralización ósea o de fractura. Algunos estudios clínicos sobre el tratamiento con CI, tanto en monoterapia como combinados con agonistas adrenérgicos ß2,mostraron mayor incidencia de neumonía. 

Este hallazgo ha despertado algunas preocupaciones, pero si esta relación se aplica a todos los tratamientos con CI sigue siendo incierto ya que la mayoría de los datos está muy influenciada por los ensayos con fluticasona, lo que da lugar a la necesidad de más investigaciones.


Anticolinérgicos de acción prolongada y corticosteroides inhalados
Hasta la fecha, se han publicado muy pocos estudios diseñados específicamente para evaluar los resultados clínicos de la administración de combinaciones de CI y tiotropio, siendo ésta un área que merece ser estudiada en el futuro. Un estudio coreano,  aleatorizado, de 100 pacientes con EPOC analizó los efectos del tiotropio con o sin el agregado de dosis bajas de budesonida durante 6 semanas. Mientras que los cambios del VEF1 y el uso de medicación de rescate fueron similares entre los dos grupos, el tiotropio combinado con budesonida se asoció con una mejoría significativa del estado de salud, de acuerdo con el puntaje total del SGQR. En un segundo estudio coreano publicado, Choi y col. informaron una mejoría de la disnea y la función pulmonar, luego de más de 6 meses del tratamiento con tiotropio combinado con CI, en pacientes con EPOC y asma bronquial, así como una reducción de la frecuencia de las exacerbaciones.

Tratamiento combinado de corticosteroides inhalados y agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada
La combinación de CI y ABAP es de uso muy frecuente para los pacientes con EPOC más grave. El valor de esta combinación y su potencial para atender a los múltiples componentes de la enfermedad se ha establecido en grandes ensayos clínicos. En particular, varios estudios han demostrado que los tratamientos combinados CI/agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada,  budesonida/formoterol o, salmeterol/fluticasona mejoran la función pulmonar y las exacerbaciones en comparación con el placebo o los ABAP solos. 

Un estudio muy importante, aleatorizado, llevado a cabo por Calverley y col. demostró una mejoría a largo plazo de la función pulmonar, en más de 1.000 pacientes tratados con budesonida /formoterol, budesonida sola, formoterol solo o placebo durante 12 meses. Con  budesonida/formoterol, la mejoría inicial del VEF1 se mantuvo durante todo el estudio mientras que con los demás tratamientos el  VEFdisminuyó mucho y en forma rápida. La diferencia en el porcentaje de disminución de referencia fue significativa con budesonida /formoterol en comparación con el placebo (14%), budesonida (11%) y formoterol (5%). 

Calverley y col. comprobaron que con budesonida/formoterol transcurrió un lapso prolongado hasta que apareció la primera exacerbación, comparado con los demás tratamientos. Los estudios también han documentado mejorías clínicas significativas en el estado de salud y la calidad de vida de los pacientes con CI/ABAP y mejoría clínica significativa del estado de salud en relación con el uso de budesonida/formoterol, de acuerdo con el puntaje de SGQR. La combinación budesonida/formoterol redujo en forma sostenida el puntaje del SGQR, el que luego de 12 meses de tratamiento se redujo 7,5 en comparación con el placebo. Una reducción en el puntaje de 4 puntos se considera una mejoría clínica importante. La mejoría también fue superior a la observada con formoterol y budesonida solos.
En particular, durante las exacerbaciones de la EPOC, datos recientes han mostrado un efecto antiinflamatorio de la budesonida/formoterol. En un pequeño estudio doble ciego comparado con placebo, de 14 días de duración, en pacientes que experimentaron una exacerbación leve a moderada de la EPOC se comprobó que el tratamiento con budesonida/formoterol redujo significativamente los eosinófilos del esputo (57%), los que a su vez aumentaron con el placebo (+24%). El puntaje total de los síntomas también mejoró en comparación con el placebo. La evidencia sugiere que la combinación CI/ABAP puede tener el potencial de reducir la mortalidad en la EPOC. Sin embargo, el importante estudio TORCH (en pacientes del GOLD en estadio II-III de la EPOC), aleatorizado, doble ciego, de 3 años de duración, que estudió la mortalidad global, no demostró un beneficio significativo con respecto a la mortalidad. 


Se comprobó una tendencia hacia una reducción del 17,5% de la mortalidad por todas las causas (el punto final primario) con el tratamiento con salmeterol/fluticasona vs. placebo. Las monoterapias (salmeterol y fluticasona) no tuvieron ningún impacto sobre la supervivencia. La falta de un efecto significativo de la combinación puede haber estado relacionado con un menor poder estadístico del estudio, el cual muestra un número más bajo de muertes de lo previsto en el grupo placebo y una mayor tasa de abandono escolar en la grupo placebo. Un análisis post hocdel estudio TORCH indica que CI /ABAP ha retardado la progresión de la EPOC en esta población de pacientes. En comparación con el placebo, la combinación salmeterol/fluticasona redujo la tasa de disminución del VEF1 en 16 ml/año—una diferencia mayor que la observada con cada agente por separado. 

También se ha informado una reducción de la mortalidad con budesonida/formoterol, luego del análisis de  datos retrospectivos agrupados de 2 estudios de 1 año de duración. En este estudio se reveló que la budesonida, ya sea sola o en combinación con el formoterol, redujo significativamente el riesgo de muerte por cualquier causa en comparación con el tratamiento de mantenimiento con formoterol o placebo. La conclusión de que  el tratamiento combinado de CI/ABAP puede tener un efecto mayor sobre la mortalidad que el tratamiento individual con cada fármaco cuenta con el apoyo de los datos retrospectivos. Estos incluyen un análisis retrospectivo de la Base de Datos de la Práctica General del Reino Unido, enfocado en el pronóstico al año de la primera hospitalización por EPOC. Se halló una mejoría significativa (41%) de riesgo combinado de hospitalización nueva o muerte en los pacientes tratados con CI/ABAP comparado con el grupo control tratado con broncodilatadores de acción corta solos, pero se aclara que solo se prescribieron CI solos en el 16% de los pacientes y ABAP solos en el 10%.

Por otra parte, un estudio de observación reciente realizado en EE.UU. informó una reducción del 22% del riesgo de muerte cardiovascular, muerte cardiovascular y muerte respiratoria en conjunto y la mortalidad por todas las causas en pacientes expuestos a CI/ABAP. Los datos también sugieren que la mortalidad puede ser menor con CI/ABAP comparado con el tiotropio solo—un hallazgo importante dada la poca claridad que hay sobre el riesgo de mortalidad del tiotropio solo.


El importante estudio New Standards for Prophylaxis in Reduction of Exacerbations (INSPIRE) de 2 años de duración fue el primero en comparar una combinación de CI con ABAP  (salmeterol/fluticasona) más un broncodilatador de acción prolongada (tiotropio) directamente en pacientes con EPOC grave y muy grave. El estudio reveló una reducción absoluta del 3% de la mortalidad con salmeterol/fluticasona en comparación con el tiotropio solo, a pesar de no estar diseñado para el cálculo de la mortalidad.

El principal punto final, la tasa global de exacerbaciones, no fue significativamente diferente entre las dos ramas en estudio. Mientras que las exacerbaciones que requieren corticosteroides orales fueron menos frecuentes con salmeterol/fluticasona vs. tiotropio, las exacerbaciones que requieren antibióticos y hospitalizaciones fueron más frecuentes con salmeterol/fluticasona que con tiotropio. El mismo estudio informó un puntaje  total significativamente menor del SGQR con salmeterol/fluticasona que con tiotropio, pero éste no alcanzó la diferencia mínima clínicamente importante de 4 puntos. Hay que tener en cuenta una serie de limitaciones importantes del estudio INSPIRE, incluido una tasa significativamente más elevada de deserción escolar en el grupo tiotropio. Hasta la fecha, la combinación budesonida/formoterol no ha sido comparada directamente con tiotropio en la EPOC.

Corticosteroides/adrenérgicos ß2 de acción prolongada más tiotropio
La eficacia de la combinación de tiotropio con CI/ABAP es de interés cada vez mayor dado que los ABAP y los anticolinérgicos de acción prolongada tienen distintos mecanismos de acción pero que son complementarios. El efecto de la combinación de tiotropio con otros medicamentos para la EPOC ya ha sido objeto de una serie de estudios. Por ejemplo, un trabajo de la Administración de Veteranos que estudió el efecto del agregado de tiotropio a otros medicamentos halló un 19% de reducción de la tasa de exacerbaciones, en comparación con el placebo en pacientes con EPOC moderada a grave y una reducción no significativa de las hospitalizaciones relacionadas con la EPOC.

Sin embargo, el período de estudio fue relativamente corto y los efectos beneficiosos fueron modestos. El estudio UPLIFT DE 4 años de duración aportó más evidencia en apoyo de estas tendencias. En dicho estudio, en el que se reclutaron pacientes con EPOC moderada a muy severa (>40% con EPOC en fase II), se utilizó tiotropio agregado a cualquier otra prescripción para la EPOC, a excepción de los anticolinérgicos inhalados, lo cual mejoró significativamente el puntaje relacionado con la salud y la calidad de vida, la tasa de exacerbaciones y la función pulmonar versus placebo.

Sin embargo, la tasa de disminución del VEF1 (punto final primario) no mejoró. Pero, el UPLIFT tuvo ciertas limitaciones como el uso de otros medicamentos para la EPOC. Por otra parte, la tasa de abandono fue mayor en el grupo placebo (44,6% frente a 36,2%). En estos pacientes, la tasa de disminución del VEFposterior a la broncodilatación fue mayor que en los pacientes que completaron el estudio.  Por lo tanto, los pacientes del grupo placebo que completaron el estudio bien pueden representar a los «supervivientes sanos”.

Si bien los estudios anteriormente mencionados combinaron tiotropio con cualquier otra medicación concomitante para la EPOC (excepto los anticolinérgicos), concretamente los estudios nuevos han informado que la triple terapia de tiotropio con CI/ABAP proporciona beneficios clínicos en la función pulmonar y la calidad de vida. Perng y col. comprobaron que en pacientes con EPOC tratados con CI/ABAP (57% de los pacientes con salmeterol/fluticasona; 43% con budesonida/formoterol), el agregado de tiotropio durante 1 mes mejoró significativamente la función pulmonar, según mostraron la CVF, el VEF1 y la capacidad inspiratoria. Después de suspender el tiotropio, estos tres parámetros disminuyeron notablemente. Por otra parte, el tiotropio también dio lugar a mejorías importantes en el puntaje total del SGRQ.

Estos resultados coinciden con los de Aaron y col, quienes comprobaron que después de 1 año, la combinación de salmeterol / fluticasona y tiotropio mejora la función pulmonar, la calidad de vida (mejoría del SGQR en más de 4 puntos vs. tiotropio solo) y las tasas de hospitalización por las exacerbaciones, en comparación con tiotropio solo en pacientes con EPOC moderada a grave. Por el contrario, el tratamiento con tiotropio y salmeterol no logró beneficios importantes similares en cuanto a las tasas de hospitalización. En este estudio, salmeterol/fluticasona y tiotropio, comparado con tiotropio solo no tuvo un efecto significativo sobre la tasa de exacerbaciones, aunque se destaca el bajo poder estadístico del estudio y el reducido número de las exacerbaciones que se produjeron. Es evidente que, si bien el potencial parece importante, es la investigación más necesaria sobre los efectos del agregado de tiotropio a CI/ABAP.

Estrategias terapéuticas para la EPOC avanzada
Para los pacientes con EPC en etapa IV y la EPOC hipóxica, la oxigenoterapia el tratamiento no farmacológico más importante para mejorar la supervivencia Los beneficios de la ventilación intermitente no invasiva en pacientes con insuficiencia respiratoria hipercápnica  son menos claros. En Alemania se está llevando a cabo un estudio multicéntrico cuy objetivo es proporcionar nuevos datos ya que no existen datos controlados suficientes sobre el efecto de las intervenciones farmacológicas en pacientes con insuficiencia respiratoria. Sin embargo, como la exacerbación es el factor clave en estos pacientes, se puede argumentar que cualquier tratamiento  farmacológico con pruebas que muestren una reducción de las exacerbaciones sigue siendo de importancia para optimizar el manejo de estos pacientes.

Estudio CLIMB: efecto de budesonida/formoterol más tiotropio
Hasta el momento, ningún estudio ha hallado específicamente un beneficio terapéutico de la triple terapia (tiotropio más budesonida/formoterol en pacientes con EPOC. Para satisfacer esta necesidad, el estudio CLIMB (evaluación de la eficacia y seguridad del Symbicort como un agregado al tratamiento con Spiriva en pacientes con EPOC), de 3 meses de duración, se inició en mayo de 2007. Se inscribieron 990 pacientes de 9 países, con EPOC fase II-IV del GOLD. Los pacientes tenían mayor o igual a 40 años y diagnóstico clínico de EPOC, con síntomas durante al menos 2 años,  y que tuvieron por lo menos una exacerbación de la EPOC en los 12 meses anteriores, eran fumadores o ex fumadores, con antecedente de tabaquismo mayor o igual a 10 paquetes-año y tienen un VEF1 menor/igual al 50% del valor normal esperado y un VEF1/VEF1 menor al 70% antes del broncodilatador.

La medición de la eficacia primaria fue es el cambio del VEFpredosis tomado como referencia, Otras variables importantes evaluados son el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación y la frecuencia de las exacerbaciones, la calidad de vida relacionada con el estado de salud según el SGQR, tomando como base los síntomas y las actividades matinales. Cualquier efecto beneficioso de la combinación budesonida/formoterol más tiotropio se notará más en las actividades y la función pulmonar durante la mañana ya que es evidente que los pacientes con EPOC emprenden actividades durante la mañana.

El estudio CLIM tiene algunas limitaciones que pueden afectar los resultados de los estudios previos sobre la triple terapia Ci/ABAP y tiotropio. En particular, el protocolo del CLIMB no permite mantener las terapias concomitantes como lo hizo el estudio UPLIFT. Por lo tanto, existe la posibilidad de que los resultados estén sesgados. Además, el CLIMB incluye una fase de abandono del trabajo durante el periodo de ejecución que permite que los pacientes que ya habían utilizado CI se retiren antes de la aleatorización, si es que están satisfechos con los resultados obtenidos por la administración del tiotropio solo.

Esto, junto con el uso de un tratamiento sintomático activo (todos los pacientes reciben tiotropio después de la inscripción en el estudio), debe superar el abandono diferencial, lo que puede modificar el resultado del estudio. El abandono diferencial de un estudio favorece los tratamientos menos eficaces, resultando en un "efecto de sobreviviente sano», en particular en los pacientes tratados con placebo que no reciben un tratamiento sintomático, reduciendo la diferencia entre los grupos para el estudio de los resultados; esto ha sido una limitación de algunos de los estudios anteriores examinado. 

Conclusiones
La EPOC es una enfermedad de múltiples componentes que para tener un tratamiento óptimo debe combinar terapias complementarias, con modos de acción que permiten tratar a cada uno de sus componentes. Las guías actuales recomiendan la combinación CI/ABAP para el manejo de la EPOC grave. Varios ensayos clínicos aleatorizados han demostrado los beneficios de este enfoque. Sin embargo, las últimas evidencias indican que la combinación de la terapia triple CI/ABAP con tiotropio puede proporcionar más beneficios clínicos y mejorar la calidad de vida debido a que los mecanismos de acción de cada agente se complementan para mantener el calibre de las vías respiratorias. Se requieren más pruebas para confirmar el alcance de estos beneficios, en particular durante la mañana, cuando el impacto de la enfermedad puede ser más grave. Por otra parte, el efecto de la combinación de tiotropio con budesonida/formoterol aún no se ha evaluado directamente, lo que está siendo investigado en el estudio CLIMB.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna