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dimecres, 6 d’abril del 2016
divendres, 26 de febrer del 2016
Decisions terapèutiques difícils en l´Alzheimer
La Societat Espanyola de Geriatria i Gerontologia ha editat una Guia de bona pràctica clínica en Geriatria dedicada a la malaltia de l'Alzheimer i que ens pot ajudar en moltes vegades la difícil presa de decisions en aquests pacients. Aquí teniu l'enllaç per poder descarregar-la
dimecres, 10 de febrer del 2016
dilluns, 8 de febrer del 2016
dimarts, 7 d’abril del 2015
Tractament de la malaltia d’Alzheimer: ha canviat alguna cosa?
Amb aquest títol, en el número d’abril del butlletí Australian Prescriber es planteja i revisa de manera sintètica l’estat actual sobre el tractament de la malaltia d’Alzheimer (Australian Prescriber 2015;38:60-63).
Tant els inhibidors de la colinesterasa com la memantina, fàrmacs actualment emprats per a la malaltia d’Alzheimer, no han mostrat uns efectes beneficiosos objectius en la majoria de pacients i no modifiquen el curs de la malaltia. S’estan explorant noves línies d’investigació.
La història recent dels assaigs clínics en el tractament de la malaltia d’Alzheimer suggereix que cal ser prudent en anunciar una cura de la malaltia. El fet que els resultats d’estudis in vitro i en animals no s’hagin pogut reproduir en els assaigs clínics en humans reflecteix la complexitat de la patogènia de la malaltia. Nombrosos tractaments amb una base científica plausible i assaigs positius de fase II han fracassat quan s’han realitzat els assaigs de fase III.
Font original: e-butlletí groc
dimecres, 1 d’abril del 2015
Benzodiazepines i risc de malaltia d'Alzheimer
L’ús de benzodiazepines (BZD) s’ha associat amb alteracions cognitives i de memòria. També es creu que aquests fàrmacs es relacionen amb un increment del risc de patir malaltia d’Alzheimer (MA), però aquest fet no està tan documentat. Aquests riscos prenen rellevància atès que l’ús de les BZD ha augmentat els darrers anys a la majoria de països desenvolupats1 i a que s’utilitzen en el maneig de l’ansietat i l’insomni, símptomes que es presenten de forma habitual abans i després del diagnòstic de la MA.
Es tracta d’un estudi de retrospectiu de casos i controls que avalua, en persones majors de 66 anys que viuen a la comunitat, l’associació entre l'ús de benzodiazepines i el risc de desenvolupar MA2.
Es van identificar 1.796 persones amb MA (casos) que van ser aparellats per sexe, edat i durada del seguiment amb 7.184 persones sense diagnòstic de MA (controls). Els pacients classificats com a casos tenien més antecedents d’hipercoles-terolèmia i d’ansietat, per això els autors van realitzar l’anàlisi ajustat per aquests factors de confusió entre d’altres com: tensió arterial, esdeveniments cerebro i cardioavasculars, diabetis, depressió, insomni, edat, sexe i seguiment. L’ús de BZD en els 5-10 anys anteriors a l’estudi va ser del 49,8% en els casos i de 40% en els controls.
La utilització de BZD es va relacionar amb un increment del risc de desenvolupar MA (OR 1,43; IC95% 1,28-1,60) en el global dels pacients. A l’analitzar el risc en base a les dosis acumulades de BZD, es va observar que aquest era superior en els pacients que havien pres BZD durant més de sis mesos (OR 1,74; IC95% 1,53-1,98). També es va observar més risc en els pacients que havien pres BZD amb una semivida llarga com bromazepam, clordiazepòxid, clobazam, diazepam, flurazepam, nitrazepam i clonazepam (OR 1,59; IC95% 1,36-1,85).
Repercussions a la pràctica clínica
L'ús de BZD s’ha associat amb un major risc de desenvolupar MA, especialment quan la utilització és a llarg termini. Caldrà valorar molt curosament la necessitat de tractament amb BZD i evitar la seva cronificació.
Font original. 3 clics
divendres, 21 de març del 2014
Utilitat del PET en el diagnòstic de la Malaltia d'Alzheimer
En aquesta revisió es va analitzar l'evidència disponible en
l'actualitat sobre la utilitat de la tomografia per emissió de positrons (TEP)
en el diagnòstic de la Malaltia d'Alzheimer.
Fins al moment, els únics mètodes definitius per al
diagnòstic de la Malaltia d'Alzheimer (EA) són l'avaluació clínica i la
demostració de plaques de beta amiloide (BA) i cabdells neurofibrilars en
l'autòpsia de cervell.
La tomografia per emissió de positrons (PET) amb florbetapir
F-18 (F-18) permetria identificar àrees on s'acumula BA. Un PET amb F-18
negatiu indicaria que la deterioració cognitiva no es deu a EA, però la
detecció de BA amb aquest mètode no seria indicador d'EA o d'una altra malaltia
neurodegenerativa perquè s'ha demostrat que persones ancianes sense
deterioració cognitiva poden presentar dipòsits de BA en el cervell. Per a
aquesta revisió es van considerar 15 articles en què es va avaluar el F-18: en
14 es va analitzar la precisió diagnòstica, i en el restant, l'impacte de
l'estudi sobre la impressió diagnòstica. En cap estudi es va avaluar l'impacte
del PET sobre l'inici o la suspensió de tractament per a l'EA o sobre la
realització d'altres estudis per al diagnòstic.
En 13 estudis es va comparar el resultat del PET amb
biòpsies de cervell. En l'estudi principal sobre el qual va fonamentar la Food
and Drug Administration l'aprovació del PET amb F-18 per identificar
l'acumulació de BA es van incloure persones majors de 51 anys de la comunitat i
d'institucions de tercer nivell, dels quals el 66% tenia diagnòstic d'EA per
biòpsia de cervell. La sensibilitat del PET en aquest estudi va ser del 92%, i
l'especificitat del 95%. No obstant això, els rangs van ser del 69 al 95% i del
90 al 100% respectivament.
En un altre estudi es va observar que el 29% dels pacients
amb deterioració cognitiva lleu i PET positiu van progressar a demència en els
18 mesos següents, mentre que només el 10% dels quals van tenir un estudi
negatiu van mostrar aquesta progressió. No obstant, el PET no va permetre
determinar el temps de la progressió de la deterioració cognitiva.
En l'estudi en què es va analitzar l'impacte sobre la
conducta mèdica es van incloure 229 amb sospita d'EA. El resultat d'aquest
estudi es va associar amb un canvi en el diagnòstic en el 54,6% dels casos i en
la modificació d'almenys un aspecte del tractament en més del 85%.
Els autors de la revisió remarquen que l'evidència sobre el
PET F-18 té importants limitacions, com el nombre escàs d'estudis; l'avaluació
insuficient dels beneficis i danys potencials de la prova, del seu impacte en
pacients amb demències que no són EA i sobre l'ansietat dels pacients i els
familiars davant un resultat positiu. Així mateix, destaquen que la població
estudiada no és representativa de tots els pacients als quals es consideraria
per a l'estudi.
Conclusion
1.- Actualment, l'evidència és insuficient per determinar la
utilitat del PET en la pràctica clínica.
2.- Un resultat positiu no implica presència de malaltia, ni
tampoc permet predir el temps de progressió de la deterioració cognitiva lleu a
demència.
3.- D'altra banda, un PET negatiu permetria descartar a l'EA
com a causa de deterioració cognitiva.
4.- Es necessiten més dades per demostrar que el PET és útil
per millorar l'evolució i el maneig dels pacients amb deterioració cognitiva.
Font: Amyloid-B positron emission tomography in the
diagnostic evaluation of Alzheimer disease Pearson S, Ollendorf DA, Colby JA.
JAMA Intern Med 2014;174(1):133-34
dimecres, 5 de març del 2014
Prescrire publica la llista de medicaments nocius, ineficaços o inservibles, entre ells tots els de la malaltia d'Alzheimer
Els metges pensem que tenim una informació fiable dels laboratoris farmacèutics a l'hora de prescriure un tractament farmacològic, però moltes vegades amb el que expliquen és amb una informació esbiaixada que els indueix a receptar medicaments més cars que els ja provats pensant que són més eficaços.
El passat mes de setembre, el Centre Edmond Safra d'Ètica de la Universitat d'Harvard, va publicar en el Journal of Law, Medicine & Ethics, un article Institutional Corruption and the Pharmaceutical Industry, en el qual setze autors descrivien com funciona aquesta corrupció, que impedeix que l'interès sanitari general prevalgui sobre el particular de les empreses.
Aquest any hi ha un esment negatiu molt rotund als fàrmacs que prenen malalts d'Alzheimer, que són d'una eficàcia mínima i transitòria, i que deixen als malalts exposats a efectes indesitjables, sobretot en combinació amb uns altres. Han inclòs en la llista als medicaments Aricept, Reminyl i Exelon, o uns altres que continguin donezepil, galantamina i rivastigmina, respectivament com a principis bàsics. També és considerat negatiu el Memantina, d'Ebixa o altres marques. En el tractament de Parkinson hi ha un altre forat negre, com és el Tolcapone, de Tasmar.
Font original: SALUD Y FÁRMACOS
dilluns, 30 de setembre del 2013
divendres, 5 d’abril del 2013
Pe&Fu: Memòries d´un cor
Sinopsi:
Anys 40. Pepe li demana a Fuencisla que miri a un costat i quan es torna li planta un petó en la galta.
Seixanta-cinc anys més tard, Pepe segueix besant diàriament a la seva dona, però només un dels dos s'enrecorda d'aquell primer petó als afores de Segòvia.
Pe & Fu, Memòries d'un cor és la història d'un amor indomable al que ni el temps ni l'Alzheimer poden vèncer.
dimarts, 27 de novembre del 2012
Aspectes pràctics de la demència en l´Atenció Primària
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Idees Clau
1.- La demència és un dels processos que produeix major dependència i anys de vida perduts.
2.- El diagnòstic precoç afavoreix l'establiment d'un pla de cures que permeti evitar riscos, millorar la qualitat de vida del pacient i la seva família i, si és possible, implicar al pacient en les decisions sobre el seu futur.
3.- L'entrevista al pacient i a un informador rellevant és la clau del diagnòstic.
4.- S'aconsella que la deterioració cognitiva i funcional sigui objectivat per test i confirmat per un informador que confirmi els canvis respecte al nivell previ del pacient.
5.- El tractament ha d'incloure l'estimulació cognitiva en pacients amb demència lleu-moderada i mesures no farmacològiques quan es presentin símptomes conductuals o psicològics.
6.- Si es precisen fàrmacs per a aquests símptomes, han de prescriure's en dosis baixes inicials i durant el menor temps possible.
7.- En l'EA estan aprovats com a tractament específic els anticolinesteràsics en la fase lleu-moderada i la memantina en la fase moderada-greu.
DOCUMENTACIÓ ANNEXA
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divendres, 9 de març del 2012
El tractament combinat amb memantina i donepezil no presenta avantatges sobre el donepezil sol
En la malaltia d’Alzheimer moderada o greu, el tractament combinat amb memantina (Ebixa, Axura) i donepezil (Aricept) no presenta avantatges sobre el donepezil sol, segons els resultats de l’assaig DOMINO (NEJM 2012;366:893-903).
NO
Es van avaluar uns 300 pacients amb malaltia moderada o greu tractats amb donepezil que van ser aleatoritzats a continuar amb donepezil, suspendre’l, suspendre el donepezil i començar amb memantina, o continuar amb donepezil i començar amb memantina. Després d’un any de seguiment, i en comparació de suspendre’l, continuar amb donepezil es va associar amb millores moderades de les escales cognitives i de les activitats de la vida diària. A diferència dels efectes observats en un assaig nord-americà de 6 mesos (JAMA 2004;291:317-24), afegir memantina al donepezil no es va associar a una millora cognitiva o funcional, en comparació de continuar amb donepezil sol. Els pacients que van canviar a memantina no van presentar millores clíniques significatives.
Segons l’editorial acompanyant, els resultats d’aquest assaig no donen suport a la pràctica habitual als Estats Units i a l’ús aprovat per l’FDA d’afegir memantina al tractament amb donepezil. A més, aquestes troballes no s’han d’interpretar com la prova de l’eficàcia del tractament indefinit amb donepezil. Calen més estudis per avaluar l’eficàcia a llarg termini, els possibles efectes adversos i la tolerància psicològica, així com la suspensió segura de l’inhibidor de la colinesterasa a mesura que la malaltia progressa (NEJM 2012;366:957-59).
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dilluns, 13 de febrer del 2012
Manual d'actuació en la Malaltia d'Alzheimer i altres demències
La Consejería de Salud del Gobierno de Canarias, ha presentat l'última actualització del Manual d'actuació en la Malaltia d'Alzheimer i altres Demències' document que planteja una estratègia global per fer front als problemes associats a la malaltia, dirigit a Professionals Sanitaris d'Atenció Primària, Recursos Sociosanitaris, Familiars i reunits a aquests pacients.
També et pot interessar:
divendres, 26 d’agost del 2011
Deteriorament cognitiu lleu. Cas clínic i maneig en la consulta diària
L'exàmen de l'estat mental revela una dificultat lleu en el retard per recuperar 4 paraules, però el resultat va ser normal.
Presenta la pacient una deteriorament cognitiva lleu?
Com manegem aquest cas?
Original
Dr.Ronald C. Petersen
Traducció i resum objectiu al Castellà: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.
Presentación de un caso
Una mujer de 70 años ha notado que cada vez tiene más olvidos desde hace 6-12 meses. Aunque siempre ha tenido alguna dificultad para recordar los nombres de los conocidos, ahora tiene dificultad para recordar las citas y los últimos llamados telefónicos, pero este proceso ha sido insidioso. La paciente vive sola, conduce su auto, paga sus cuentas y tiene un aspecto normal. El examen del estado mental reveló una dificultada leve en el retardo para recuperar 4 palabras, pero el resultado fue normal. ¿Presenta la paciente un deterioro cognitivo leve? ¿Cómo se maneja este caso?
El problema clínico
El deterioro cognitivo leve representa un estado intermedio de la función cognitiva, entre los cambios observados en el envejecimiento y los que cumplen los criterios para la demencia y a menudo la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de las personas presenta un deterioro cognitivo gradual, por lo general con respecto a la memoria, durante toda su vida; la declinación es usualmente leve, y aunque puede ser una molestia, no pone en peligro su funcionamiento. Una minoría de personas, tal vez 1 en 100, transcurren su vida prácticamente sin deterioro cognitivo, los cual es considerado un envejecimiento con éxito. Sin embargo, otro curso del envejecimiento se caracteriza por una disminución en la función cognitiva más allá de la asociada con el envejecimiento típico. Esta disminución es reconocida a menudo por las personas que la padecen y, en ocasiones por las personas del entorno. Conocido como "deterioro cognitivo leve", esta entidad ha recibido considerable atención en la práctica clínica y la investigación.
El deterioro cognitivo leve se clasifica en dos subtipos: amnésico y no amnésico. El deterioro cognitivo leve amnésico es el deterioro de la memoria clínicamente significativo que no cumple los criterios para la demencia. Por lo general, los pacientes y sus familias son conscientes de la falta progresiva de memoria. Sin embargo, otras capacidades cognitivas, tales como la función ejecutiva, el uso del lenguaje y las habilidades visuoespaciales están relativamente preservadas, mientras que las actividades funcionales están intactas, excepto tal vez alguna ineficiencia leve. El deterioro cognitivo no amnésico leve se caracteriza por una disminución sutil de las funciones no relacionadas con la memoria, afectando la atención, el uso del lenguaje o las habilidades visuoespaciales. El tipo de deterioro cognitivo no amnésico leve es, probablemente, menos común que el tipo amnésico y puede ser el precursor de las demencias que no están relacionados con la enfermedad de Alzheimer, como la degeneración del lóbulo frontotemporal o la demencia con cuerpos de Lewy. En los ensayos clínicos con pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico, más del 90% de las personas con progresión de la demencia presentaban signos clínicos de enfermedad de Alzheimer. La prevalencia estimada de deterioro cognitivo leve en estudios de base poblacional varía de 10 a 20% en las personas mayores de 65 años. En el Mayo Clinic Study or Aging (Estudio de Envejecimiento de la Clínica Mayo), un estudio prospectivo de base poblacional de personas sin demencia, de 70 a 89 años en el momento del reclutamiento, la prevalencia del deterioro cognitivo leve amnésico fue del 11,1% y del deterioro cognitivo no amnésico leve fue de 4,9%.
Varios estudios longitudinales han demostrado que la mayoría de las personas con deterioro cognitivo leve tienen mayor riesgo de desarrollar demencia. En comparación con la incidencia de la demencia en la población general de EE.UU., que es de 1 a 2% por año, la incidencia en los pacientes con deterioro cognitivo leve es significativamente mayor, con una tasa anual de 5-10% en los pacientes reclutados de la comunidad, y de 10-15% en los pacientes atendidos en clínicas especializadas (las tasas de estas últimas reflejan el hecho de que el deterioro cognitivo suele ser más avanzado que el de las personas que solicitan atención médica). Aunque algunos datos sugieren que la tasa de reversión a la cognición normal puede alcanzar el 25-30%, los estudios prospectivos recientes han demostrado tasas menores. Por otra parte, la reversión a la cognición normal en los seguimientos a corto plazo no descarta la progresión posterior. Hacen falta más investigaciones basadas en la comunidad, con períodos más largos de seguimiento, para determinar si las tasas de progresión informadas se mantienen durante un período prolongado.
Estrategias y pruebas
Evaluación
La distinción entre el deterioro cognitivo leve y el envejecimiento normal puede ser un desafío para el médico. Los olvidos sutiles, como el extravío de objetos y la dificultad para recordar pueden afectar a las personas a medida que envejecen y, probablemente, son parte del envejecimiento normal. La pérdida de la memoria que se produce en las personas con deterioro cognitivo amnésico leve es más prominente. Por lo general, empiezan a olvidar la información importante que antes les era fácil recordar, como citas, conversaciones telefónicas o los últimos eventos que normalmente les interesa, (por ej., para un aficionado a los deportes, los resultados de los eventos deportivos). Sin embargo, prácticamente todos los demás aspectos de la función se conservan. Los olvidos son generalmente aparentes para las personas cercanas a la persona pero no para el observador casual.
La historia del paciente suele aumentar la sospecha de una disminución de la cognición y de la memoria general, mientras que pueden ser necesarias las pruebas neuropsicológicas para corroboran la declinación, especialmente en los casos en los cuales el déficit es particularmente sutil. Las pruebas neuropsicológicas pueden ayudar a distinguir sobre todo los casos de deterioro cognitivo leve del envejecimiento normal, pero para el diagnóstico clínico no suele ser necesario recurrir a las pruebas en forma sistemática. Al comienzo del deterioro, el examen del estado mental habitualmente hecho en el consultorio (como el Mini-Mental State Examination) es frecuentemente insensible por lo que habría que recurrir a otras pruebas como el Test Mental Status y el Montreal Cognitive Assessment. A veces, éstos también pueden proporcionar una historia convincente de pérdida de memoria, pero las pruebas neuropsicológicas revelan un rendimiento normal. Otras condiciones también tienen una forma reversible de deterioro cognitivo leve, como la depresión, o el efecto secundario de una medicación; al levantar la historia del paciente, estas posibilidades deben ser evaluadas. Diferenciar el deterioro cognitivo leve de la demencia no es difícil. Por lo general, en los pacientes con demencia, los déficits cognitivos están afectando el funcionamiento diario en la medida en que hay pérdida de la independencia en la comunidad, información que puede ser proporcionada por el paciente o por un miembro de la familia. Un diagnóstico de demencia puede ser compatible con el uso de instrumentos tales como el Functional Activities Questionnaire, que puede ser administrado en un centro de atención primaria y se caracteriza porque el deterioro funcional está dentro de la gama de las demencias. Sin embargo, para hacer esta determinación, a menudo es suficiente una historia clínica meticulosa.
Predicción y factores de riesgo
Una pregunta común planteada por los pacientes con deterioro cognitivo leve y sus familiares se refiere a la probabilidad y el momento de la progresión a la demencia. Aunque la tasa general de la progresión entre las personas con diagnóstico de deterioro cognitivo leve se estima en 10%, ciertos factores predicen una progresión más rápida. El grado de deterioro cognitivo en la presentación es un predictor de la progresión clínica, la cual es probable que sea más rápida en los pacientes con un mayor deterioro al inicio del estudio, probablemente debido a que estos pacientes están más cerca del umbral para el diagnóstico de demencia. Los datos longitudinales han demostrado que la progresión a la demencia es más rápida en los portadores del alelo ε4 de la apolipoproteína E que entre los no portadores, aunque en la actualidad, en la práctica clínica no se recomiendan las pruebas para detectar la presencia del alelo.
Varios signos en las imágenes y pruebas de biomarcadores pueden identificar a las personas en riesgo de una progresión más rápida. A pesar de que estas medidas de la demencia son prometedoras, aún no deben ser utilizadas de rutina en la atención clínica, dada la actual falta de estandarización entre las técnicas y la incertidumbre respecto de los puntos de corte óptimos para la identificación de los grupos de alto riesgo.
El medio de predicción de la progresión a la demencia del deterioro cognitivo leve más estudiado es la imagen por resonancia magnética estructural. Un estudio reciente basado en la comunidad mostró que entre las personas con deterioro cognitivo leve amnésico, aquellas que experimentan una disminución volumétrica del hipocampo que llegó al percentilo 25 para la edad y el sexo o cayó por debajo de él tienen un riesgo de progresión a la demencia más allá de los año 2 años, 2-3 veces más elevado que el riesgo de las personas cuyas mediciones del hipocampo son iguales o superiores al percentilo 75.
Otras medidas cuantitativas, como el mayor volumen ventricular, también se pueden predecir la progresión. Sin embargo, en este momento no hay criterios aceptados para la atrofia del hipocampo o de otros marcadores propuestos para la progresión en la RM. Se necesitan más datos para definir las medidas y la elaboración de guías apropiadas para la aplicación clínica.
Como predictores de la progresión a la demencia también se han evaluado las técnicas de neuroimagen funcional, como la tomografía por emisión de positrones (PET) F18-fluorodesoxiglucosa) (FDG-PET), que proporcionan un índice de integridad sináptica. Los estudios indican que los pacientes con un patrón hipometabólico en la FDG-PET de las regiones temporal y parietal del cerebro es sugestivo de enfermedad de Alzheimer y puede reflejar un riesgo mayor de progresión rápida del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer, en comparación con los pacientes sin este patrón. La Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), un estudio multicéntrico longitudinal, mostró que los sujetos con deterioro cognitivo leve que tenían este patrón de hipometabolismo en la FDG-PET, el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer durante los próximos 2 años fue 11 veces superior al riesgo en las personas que no tienen este patrón. También se ha propuesto el análisis de los marcadores en el líquido cefalorraquídeo, como un medio para evaluar el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer. Un estudio sueco demostró que los sujetos con deterioro cognitivo leve que tenían niveles bajos de los niveles del péptido β-amiloide 42 (Aß42) y una elevación de la proteína tau en el líquido cefalorraquídeo tenían significativamente más probabilidades de sufrir la progresión a la enfermedad de Alzheimer que los sujetos sin este perfil (razón de riesgo, 17,7); un riesgo relativo similar de progresión se asoció con una baja proporción de Aß42 con respecto a tau en el líquido cefalorraquídeo. Un estudio multicéntrico internacional de 750 pacientes con deterioro cognitivo leve corroboró estos hallazgos, pero se utilizaron diferentes puntos de corte para resultados anormales. La confiabilidad de estos marcadores es muy variable entre los laboratorios, por lo que será necesaria su estandarización antes de considerar si se incorporan a la atención de rutina.
El uso de la imagen molecular, en especial de las placas amiloides cerebrales también ha sido estudiado como un posible enfoque para la estratificación del riesgo. En varios estudios, los sujetos con deterioro cognitivo leve en quienes se detectó amiloide en la PET, con el uso del compuesto B de Pittsburgh con C11 marcado ligado al amiloide, tenían una progresión más rápida a la enfermedad de Alzheimer que los sujetos en los que el amiloide no se detectaba. La justificación para utilizar esta técnica como un predictor de la progresión de la enfermedad es que la presencia de amiloide en un paciente con deterioro cognitivo leve es probable que indique que el paciente tiene la enfermedad de Alzheimer precoz; sin embargo, el amiloide ha sido detectado en la autopsia clínica en personas normales, lo que indica que el valor predictivo de esta medida requiere mayor estudio.
Manejo
Desde una perspectiva clínica, los pacientes con deterioro cognitivo leve no deben ser etiquetados como enfermos de enfermedad de Alzheimer precoz, enfermedad de Alzheimer prodrómica o deterioro cognitivo leve tipo enfermedad de Alzheimer, ya que es probable que el paciente y su familia solo escuchen " enfermedad de Alzheimer", y no aprecien la poco segura asociación con la enfermedad. Los médicos deben tener claro que el deterioro cognitivo leve es una condición anormal, pero que el resultado preciso no es claro.
En la actualidad, no existe ningún medicamento destinado al tratamiento del deterioro cognitivo leve que haya sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). En varios ensayos clínicos controlados con placebo no se halló una reducción significativa de las tasas de progresión a la demencia en los pacientes con deterioro cognitivo leve que fueron tratados con agentes utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer (donepecilo, galantamina, rivastigmina, administrados en las dosis estándar para la enfermedad de Alzheimer). En un ensayo que evaluó los efectos de las dosis elevadas de vitamina E (2.000 UI/día) o de donepecilo en personas con deterioro cognitivo leve, el donepecilo redujo significativamente el riesgo de progresión a la enfermedad de Alzheimer durante los primeros 12 meses del estudio (y hasta 24 meses en el subgrupo de pacientes portadores de APOE ε4), pero no tuvo efecto significativo sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer a los 36 meses, que fue el resultado primario del estudio; la vitamina E no reduce significativamente el riesgo de progresión en ninguno de los momentos evaluados.
Una posible explicación para la aparente falta de eficacia de las intervenciones en las personas con deterioro cognitivo leve comprobada en los ensayos clínicos - más que una verdadera ausencia de eficacia de los medicamentos - es la heterogeneidad de los sujetos. A medida que el umbral diagnóstico se desplaza a un punto anterior en el espectro clínico del deterioro cognitivo, los cambios cognitivos sutiles pueden deberse a una variedad de enfermedades degenerativas del cerebro, lo que hace difícil determinar si una intervención ha tenido un efecto significativo.
Existe alguna evidencia de un beneficio potencial de la rehabilitación cognitiva, incluyendo las reglas mnemotécnicas, el uso de estrategias de asociación y los programas de formación asistidos por computadora. Una revisión sistemática reciente de la literatura sobre programas de rehabilitación cognitiva para personas con deterioro cognitivo leve, incluyendo algunos datos de ensayos clínicos aleatorizados, mostró una mejoría significativa en la función cognitiva al final del entrenamiento. Los datos observacionales muestran asociaciones entre la presencia de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con deterioro cognitivo leve y un mayor riesgo de progresión a la demencia. Los factores de riesgo deben ser tratados, aunque no hay evidencia definitiva de que su modificación retarde la progresión de la enfermedad. En un estudio aleatorizado que utilizó la Cognitive Subscale of the Alzheimer´s Disease para comparar el efecto de un programa de ejercicio físico (caminar a paso ligero 150 minutos por semana) con el de la atención y educación habituales en personas con pérdida de la memoria subjetiva, el grupo de ejercicio tuvo una mejor función cognitiva a los 6 meses (resultado primario del estudio), observándose cierto beneficio residual a los 18 meses.
Áreas de incertidumbre
Se necesitan más datos sobre la utilidad de varios predictores posibles de la progresión a la demencia y su papel en la práctica clínica. Se esperan más datos sobre esos aspectos a partir de la Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative que está en marcha en Estados Unidos y Canadá. Se están haciendo estudios similares en Japón, Europa y Australia. Algunos de los objetivos de estos estudios son comprender mejor la función de los resultados de la resonancia magnética (por ej., la atrofia del hipocampo), los hallazgos en la FDG-PET (patrones de hipometabolismo cerebral), los marcadores en el líquido cefalorraquídeo (niveles de Aß42 y tau) y los hallazgos en imagen molecular (placas de amiloide en el cerebro) para la identificación de los subgrupos de personas con deterioro cognitivo leve amnésico que probablemente vayan a experimentar la progresión clínica a la enfermedad de Alzheimer. Los principales desafíos son determinar los puntos de corte óptimos para estas pruebas y comparar su confiabilidad relativa (solos y en combinación). Se necesitan ensayos aleatorizados para evaluar los beneficios potenciales de los fármacos y el estilo de vida de las personas con deterioro cognitivo leve que se prevé que están en alto riesgo de progresión rápida a la enfermedad de Alzheimer, de acuerdo con los resultado de las imágenes y los biomarcadores. Los costos de tales pruebas predictivas (no solo en términos financieros, sino también en términos de los posibles efectos psicológicos adversos o la capacidad comprometida para obtener el seguro de cuidados prolongados) deben estar equilibrados con los beneficios potenciales, especialmente debido a la ausencia de terapias con eficacia probada para el deterioro cognitivo leve.
Guías de Sociedades Profesionales
En una revisión basada en la evidencia publicada en 2001, la American Academy of Neurology recomienda que los médicos hagan el control y el seguimiento de los pacientes con deterioro cognitivo leve, ya que están con mayor riesgo de demencia, especialmente la enfermedad de Alzheimer. Estas guías están en proceso de actualización, en vista de la abundante bibliografía publicada desde ese momento. El deterioro cognitivo leve no se incluye en la edición actual del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, pero el manual está en plena revisión y se ha incluido una entrada para una condición similar al deterioro cognitivo leve que precede a la demencia.
El National Institute of Aging y la Alzheimer´s Association recientemente han publicado nuevas guías diagnósticas para evaluar la probabilidad de que el deterioro cognitivo leve esté causado por la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer. Los grados de certeza se establecen de acuerdo a los resultados de pruebas de imagen y biomarcadores. Como se mencionó anteriormente, es necesario investigar más para determinar los criterios para los resultados anormales. En consecuencia, estas nuevas guías tienen en gran medida más la intención de informar a los investigadores que ayudar a la evaluación clínica, pero la expectativa es que finalmente sirvan para guiar la atención clínica.
Resumen y recomendaciones
1.- El caso aquí presentado de una mujer de 70 años que tiene fallos de memoria pero que por lo demás parece estar funcionando normalmente sugiere que hay razones para sospechar un deterioro cognitivo leve amnésico. Está indicado el examen neurológico más la evaluación del estado mental, con el fin de documentar en forma objetiva su función cognitiva. Se debe descartar la depresión. La derivación al especialista puede ser adecuada para realizar pruebas neuropsicológicas, especialmente si preocupa establecer el grado de deterioro cognitivo en relación con los cambios del envejecimiento.
2.- La documentación del deterioro de la memoria que no está en proporción a lo esperado por su edad y educación, con una mínima participación de otros dominios cognitivos, como la atención, la función ejecutiva, las habilidades lingüísticas y la habilidad visual-espacial, y la preservación funcional confirmaría el diagnóstico de deterioro cognitivo leve amnésico.
3.- Se sugiere realizar una resonancia magnética para descartar otras condiciones que puedan explicar su pérdida de memoria (por ej., enfermedad vascular, tumor o hidrocefalia); los resultados también podrían mostrar cambios recientes (por ej., atrofia del hipocampo), sugiriendo que tiene mayor riesgo de progresión rápida a la enfermedad de Alzheimer, aunque serían necesarios más datos para justificar el uso de la resonancia magnética para este propósito.
4.- El autor recomienda hacer una reevaluación clínica a los 6 meses para determinar si el fallo de memoria está empeorando. Para ese momento no haría pruebas para predecir el riesgo de progresión (por ej., FDG-PET o determinación de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo) en forma rutinaria sino que animaría a la paciente a considerar la participación en la investigación de la evaluación de estas herramientas.
5.- Por otra parte, el autor recuerda que en la actualidad no hay medicamentos aprobados por la FDA para esta condición, y expresa que él también revisaría los resultados negativos de los ensayos de medicamentos realizados hasta el momento y explicaría los costos y los posibles efectos secundarios del tratamiento farmacológico.
6.- También recomienda ejercicios aeróbicos y actividades intelectualmente estimulantes y la participación en actividades sociales, dado que podrían ser beneficiosas y de poco riesgo, aunque se necesitan más datos que informen sobre su eficacia para reducir el riesgo de progresión a la demencia.
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divendres, 27 de maig del 2011
Guia de pràctica clínica sobre l'atenció integral a les persones amb malaltia d'Alzheimer i altres demències
La demència és una síndrome clínica caracteritzada per un deteriorament adquirit que afecta a més d'un domini cognitiu, que representa un declinar respecte a un nivell previ i que és el bastant greu com per afectar al funcionament personal i social.
L'impacte de la demència es produeix directament sobre el pacient, però també té una gran repercussió sobre l'entorn social al que afecta en aspectes rellevants, en l'afectiu, emocional, d'organització, de canvi de rols, així com en els aspectes econòmics. En aquest sentit la demència és un problema de totes i tots i ha de ser abordada com una veritable malaltia de la família i, en suma, com una malaltia de la societat.
L'atenció a les persones amb demència i als seus familiars exigeix un abordatge multidisciplinari, en el qual cada professional ha d'aportar els aspectes específics propis de la seva disciplina.
En aquesta guia es donen recomanacions sobre la cura de pacients amb malaltia d'Alzheimer i altres demències, com per exemple la demència vascular, demència associada a la malaltia de Parkinson, demència amb cossos de Lewy i degeneració lobular frontotemporal.
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divendres, 7 de gener del 2011
Revisió de les noves opcions farmacològiques en la malaltia d'Alzheimer
La malaltia d'Alzheimer (EA) és la principal causa de demència en pacients ancians. No obstant això, els objectius de la major part de la investigació farmacològica és el tractament dels símptomes més que el tractament de la pròpia malaltia.
Més informació en Castellà:
En este siglo, el aumento de la población anciana se refleja en una frecuencia mayor de la EA, que tiene un gran impacto en el gasto de salud.
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Actualmente, los fármacos para la EA se focalizan en: la neurotransmisión (colinérgica y glutamatérgica), la acumulación de proteínas alteradas (amiloide β [Aβ] y proteína tau [Ptau]), la destrucción de las mitocondrias neuronales y la concentración menor del factor de crecimiento neuronal (NGF, del inglés neural growing factor).
.Sin embargo, los efectos neuroprotectores o modificadores de la enfermedad de estos fármacos son poco claros.
En este ensayo se repasarán los medicamentos nuevos que se están probando en estudios clínicos y las nuevas estrategias terapéuticas para la EA.
Fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica
La fisiopatología de la EA se caracteriza por la pérdida anticipada de neuronas colinérgicas en los ganglios basales. Luego del desarrollo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, no se desarrollaron nuevas estrategias para esta alteración.
La fenserina, un derivado de la fisostigmina, actúa como un inhibidor de la acetilcolinesterasa y es capaz de reducir las concentraciones del precursor de Aβ (PAβ) y Aβ. Se evaluó en varios estudios aleatorizados y controlados, con buena tolerancia y algunos efectos beneficiosos no significativos en la función cognitiva de los pacientes con EA leve a moderada.
Los agonistas de los receptores muscarínicos causaron efectos adversos graves por lo que su utilidad fue escasa. Sin embargo, la talsaclidina, el AF-102B y el AF-267B tienen efecto en la producción de Aβ y se estudian para el tratamiento de la xerostomía (principal efecto adverso en los estudios de EA).
Los agonistas de los receptores nicotínicos, entre ellos la isoproniclina, tienen efectos favorables en la cognición de sujetos sanos y en personas con dificultades de la memoria por la edad. Se evaluó en los pacientes con EA con resultados ambiguos: a las 12 semanas de tratamiento con isoproniclina comparada con donepecilo, no se modificó la función cognitiva aunque con isoproniclina sola mejoró la prueba del minimental de Folstein.
El ABT-089 es un agonista parcial del receptor nicotínico y es capaz de revertir alteraciones cognitivas inducidas por hioscina (escopolamina) en voluntarios. Sin embargo, no se demostró su eficacia en los pacientes con EA leve a moderada en un estudio clínico de fase dos. El EVP-6124 es otro agonista del receptor nicotínico eficaz para la función cognitiva de pacientes con EA, es muy bien tolerado y además es seguro. Se esta probando actualmente en un estudio en fase dos.
Terapia anti-amiloidea
La principal hipótesis de la fisiopatogenia de la EA es que la causa de la pérdida neuronal es el depósito de amiloide en las neuronas. La mayor parte de los estudios farmacológicos se diseñan en respuesta a esta hipótesis. Los resultados de diversos estudios han demostrado que la remoción de amiloide del cerebro no logra revertir ni detener el deterioro cognitivo de la EA. Sin embargo, quedan muchos fármacos anti-amiloide que no han sido probados aún en estudios clínicos.
Fármacos que reducen la producción de AβInhibidores de la secretasa βLa secretasa β es la enzima que inicia la vía amiloideogénica y su inhibición involucra también otros muchos sustratos que incluyen, entre otros, una neuregulina que actúa en la mielinización neuronal.
La rosiglitazona y la pioglitazona son tiazolidinedionas que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y también actúan como inhibidores de la secretasa β. Mediante la estimulación del receptor activado del peroxisoma (RγAP) inducen una expresión menor de la secretasa β y el PAβ. Además, promueven la ubiquitinización del PAβ, facilitando su eliminación.
El efecto terapéutico de los estimuladores del RγAP, tanto en el caso de la rosiglitazona como de la pioglitazona, se debe también a su efecto en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, así como a su efecto pleiotrópico como antiinflamatorio. Además, estos fármacos estimulan el gasto de insulina, enzima que compite por la enzima que degrada el Aβ.
La rosiglitazona se probó como tratamiento de la EA en estudios de fase 3 y la pioglitazona en estudios de fase 2, para evaluar sus efectos en la cognición. Solo en uno de los estudios de rosiglitazona se han informado resultados: la rosiglitazona no mejora la cognición ni a la funcionalidad global del paciente con EA. Otros estudios con tiazolidinedionas se suspendieron cuando la FDA (food and drugs administration) publicó una alerta sobre los riesgos cardíacos asociados a la rosiglitazona.
Si bien actualmente no se están probando inhibidores de la secretasa β nuevos en los estudios clínicos, hay varios fármacos en fase de investigación básica como el CTS-21166, que en un estudio con voluntarios sanos fue bien tolerado y redujo las concentraciones de Aβ en plasma.
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.Sin embargo, los efectos neuroprotectores o modificadores de la enfermedad de estos fármacos son poco claros.
En este ensayo se repasarán los medicamentos nuevos que se están probando en estudios clínicos y las nuevas estrategias terapéuticas para la EA.
Fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica
La fisiopatología de la EA se caracteriza por la pérdida anticipada de neuronas colinérgicas en los ganglios basales. Luego del desarrollo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, no se desarrollaron nuevas estrategias para esta alteración.
La fenserina, un derivado de la fisostigmina, actúa como un inhibidor de la acetilcolinesterasa y es capaz de reducir las concentraciones del precursor de Aβ (PAβ) y Aβ. Se evaluó en varios estudios aleatorizados y controlados, con buena tolerancia y algunos efectos beneficiosos no significativos en la función cognitiva de los pacientes con EA leve a moderada.
Los agonistas de los receptores muscarínicos causaron efectos adversos graves por lo que su utilidad fue escasa. Sin embargo, la talsaclidina, el AF-102B y el AF-267B tienen efecto en la producción de Aβ y se estudian para el tratamiento de la xerostomía (principal efecto adverso en los estudios de EA).
Los agonistas de los receptores nicotínicos, entre ellos la isoproniclina, tienen efectos favorables en la cognición de sujetos sanos y en personas con dificultades de la memoria por la edad. Se evaluó en los pacientes con EA con resultados ambiguos: a las 12 semanas de tratamiento con isoproniclina comparada con donepecilo, no se modificó la función cognitiva aunque con isoproniclina sola mejoró la prueba del minimental de Folstein.
El ABT-089 es un agonista parcial del receptor nicotínico y es capaz de revertir alteraciones cognitivas inducidas por hioscina (escopolamina) en voluntarios. Sin embargo, no se demostró su eficacia en los pacientes con EA leve a moderada en un estudio clínico de fase dos. El EVP-6124 es otro agonista del receptor nicotínico eficaz para la función cognitiva de pacientes con EA, es muy bien tolerado y además es seguro. Se esta probando actualmente en un estudio en fase dos.
Terapia anti-amiloidea
La principal hipótesis de la fisiopatogenia de la EA es que la causa de la pérdida neuronal es el depósito de amiloide en las neuronas. La mayor parte de los estudios farmacológicos se diseñan en respuesta a esta hipótesis. Los resultados de diversos estudios han demostrado que la remoción de amiloide del cerebro no logra revertir ni detener el deterioro cognitivo de la EA. Sin embargo, quedan muchos fármacos anti-amiloide que no han sido probados aún en estudios clínicos.
Fármacos que reducen la producción de AβInhibidores de la secretasa βLa secretasa β es la enzima que inicia la vía amiloideogénica y su inhibición involucra también otros muchos sustratos que incluyen, entre otros, una neuregulina que actúa en la mielinización neuronal.
La rosiglitazona y la pioglitazona son tiazolidinedionas que se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y también actúan como inhibidores de la secretasa β. Mediante la estimulación del receptor activado del peroxisoma (RγAP) inducen una expresión menor de la secretasa β y el PAβ. Además, promueven la ubiquitinización del PAβ, facilitando su eliminación.
El efecto terapéutico de los estimuladores del RγAP, tanto en el caso de la rosiglitazona como de la pioglitazona, se debe también a su efecto en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, así como a su efecto pleiotrópico como antiinflamatorio. Además, estos fármacos estimulan el gasto de insulina, enzima que compite por la enzima que degrada el Aβ.
La rosiglitazona se probó como tratamiento de la EA en estudios de fase 3 y la pioglitazona en estudios de fase 2, para evaluar sus efectos en la cognición. Solo en uno de los estudios de rosiglitazona se han informado resultados: la rosiglitazona no mejora la cognición ni a la funcionalidad global del paciente con EA. Otros estudios con tiazolidinedionas se suspendieron cuando la FDA (food and drugs administration) publicó una alerta sobre los riesgos cardíacos asociados a la rosiglitazona.
Si bien actualmente no se están probando inhibidores de la secretasa β nuevos en los estudios clínicos, hay varios fármacos en fase de investigación básica como el CTS-21166, que en un estudio con voluntarios sanos fue bien tolerado y redujo las concentraciones de Aβ en plasma.
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Inhibidores y moduladores de la secretasa γLa secretasa γ es una enzima que participa en varias vías de señalización intracelular: cataliza el último paso de la síntesis de Aβ y activa la vía de señalización notch de diferenciación celular. Por ello, los inhibidores de la secretasa γ son capaces de reducir las concentraciones de Aβ, aunque también producen efectos adversos graves como toxicidad hematológica y gastrointestinal, reacciones en la piel y cambios en la coloración del pelo.
Al menos siete inhibidores de la secretasa γ se probaron en estudios clínicos. El semagacestat, el principal exponente, reduce la concentración de Aβ en plasma y en líquido cefalorraquídeo. En 2008 se iniciaron dos estudios de fase tres que comparan rosiglitazona y placebo en pacientes con EA leve a moderada. Los resultados se van a conocer en el año 2012.
Otro tipo de inhibidores, los de segunda generación, tienen la capacidad de evitar la inhibición de la vía del notch. Dos medicamentos de este tipo se evaluaron en estudios de fases uno y dos: begacestat y BMS-708163. El primero logró reducir las concentraciones de Aβ en plasma y el segundo en plasma y líquido cefalorraquídeo.
Otros inhibidores de secretasa γ más efectivos en la vía del PAβ que en la del notch incluyen el PF-308401 y el monosacárido NIC5-15, este último también tiene un efecto insulino sensibilizador.
Los moduladores de la secretasa γ bloquean selectivamente la vía del PAβ sin producir efectos adversos por la inhibición de la vía del notch. Una serie de antiinflamatorios no esteroides (AINE), que incluye el ibuprofeno, la indometacina y el sunlindac, se unen al PAβ y reducen la secreción de Aβ.
De este tipo de compuestos se evaluó el tarenflurbil, sin mostrar efecto clínico en un estudio de fase tres con pacientes con EA, y el CHF-5074 que reduce el Aβ cerebral y mejoró el deficit de comportamiento en animales. Este último se prueba actualmente en un estudio fase uno.
Activadores de la secretasa αLa estimulación de la secretasa α, parte de la vía no amiloideogénica del PAβ, puede reducir la concentración de Aβ aumentando la producción de una fracción soluble del PAβ (fsPAβ). De los fármacos ya ensayados para inducir esta enzima, solo tuvieron resultados prometedores el etazolate, la bryostatina-1 y el exebryl-1. El primero es un modulador del receptor de GABA que se probó en un estudio fase dos cuyos resultados aún no se publicaron.
La bryostatina-1 es una lactona macrocíclica desarrollada en principio como un antineoplásico que es capaz de reducir las concentraciones de Aβ en cerebro. El exebryl-1 modula las secretasas α y β y en el 2008 se aprobó un estudio de fase uno para conocer su tolerancia y seguridad.
Fármacos que previenen la agregación del AβUna de las estrategias de tratamiento en la EA es impedir la formación de oligómeros de Aβ, que son neurotóxicos. Esto se puede lograr de dos maneras: mediante fármacos que se unan a los monómeros y prevengan la oligomerización, o bien con fármacos que se unan a los oligómeros interfiriendo en su toxicidad y facilitando su eliminación.
El tramiprosato, el principal ejemplo de la primera generación de estos medicamentos, no logró modificar la tasa de deterioro en pacientes con EA en un estudio fase tres.
El PBT2 es un inhibidor de la agregación de Aβ, derivado del clioquinol, que actúa interfiriendo en la unión del Aβ con zinc o cobre. En un estudio de fase dos, el PBT2 fue bien tolerado y logró reducir la concentracion de Aβ en líquido cefalorraquídeo.
El Scyllo-inocitol es un esteroisómero del inositol que se administra vía oral y actualmente se evalúa en un estudio de fase dos en pacientes con EA leve a moderada. El epigalocatechin-3-galato es un derivado del té verde que reduce la agregación del Aβ y se estudia a la par en pacientes con esclerosis múltiple en un estudio de fase dos y en pacientes con EA en un estudio de fase tres.
Fármacos que promueven la eliminación de Aβ
La terapia de inmunización, activa o pasiva, es otra estrategia en desarrollo para el tratamiento de la EA. Tiene como objetivos promover la fagocitosis y la eliminación de los agregados de Aβ por medio de inmunoglobulinas.
La ventaja que ofrece la inmunización activa en pacientes con EA es que la concentración de anticuerpos activos permitiría un seguimiento menos estricto y reduciría los costos. Sin embargo, la desventaja principal es que, ante un efecto adverso grave, la remoción de los anticuerpos sería muy dificultosa.
Por otro lado, la inmunización pasiva promete ser más eficaz en los pacientes más ancianos, ya que su sistema inmune no suele responder completamente en la formación de anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos activos en pacientes mayores pueden facilitar la aparición de angioedema cerebral o angiopatia amiloidótica cerebral y microhemorragias.
Inmunoterapia activaLa vacuna AN-1972 fue la primera que se probó en pacientes con EA y logró un título significativo de anticuerpos anti-Aβ. En ese mismo estudio se observó que mejoraba la memoria y disminuía las concentraciones de Ptau, sin embargo, su uso se suspendió por dos casos de meningoencefalitis aséptica.
Esta complicación se atribuyó a la sensibilización de linfocitos T citotóxicos, por lo que el objetivo actual de la inmunoterapia activa es lograr una inmunización selectiva de los linfocitos B. La vacuna CAD-106 produce un buen título de anticuerpos anti-Aβ sin estimular los linfocitos T y con buena tolerancia. Se está probando en un estudio confirmatorio de fase dos.
Otras vacunas en proceso de investigación incluyen la ACC-001 y la V-950 en estudios de fase dos y uno, respectivamente. Los afitopes son péptidos cortos que imitan partes del Aβ y demostraron ser seguros y bien tolerados en estudios de fase uno. Los resultados del seguimiento a largo plazo aún no se publican.
Inmunoterapia pasivaEl objetivo de esta estrategia es lograr la eliminación del Aβ mediante la administración exógena de anticuerpos anti-Aβ mono o policlonales. Actualmente se evalúan varios fármacos de este tipo, entre ellos, bapineuzumab, solanezumab y MABT-5102.
El bapineuzumab tiene eficacia no significativa en mejorar la función cognitiva y su efectividad se evalúa en un estudio de fase tres. Se iniciaron dos estudios de fase tres con solanezumab para probar su efectividad para la remoción de placas de Aβ evaluados por imágenes de resonancia.
La inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) es otro de los fármacos incluidos en la inmunoterapia pasiva. En dos estudios pequeños la IgIV redujo las concentraciones de Aβ en sangre y liquido cefalorraquídeo, a su vezlogró una menor tasa de progresión de la EA.
Fármacos que bloquean la PtauLa Ptau es parte del complejo de polimerización de los microtúbulos y en la EA se encuentra más frecuentemente fosforilada, lo que forma aglutinaciones tóxicas para las neuronas. El tratamiento incluye dos estrategias: los inhibidores de la cinasa que la fosforila y los antiagregantes o disgregantes de los acúmulos formados por Ptau. Solamente un fármaco de este grupo se aprobó y se evaluó en un estudio de fase tres, sin poder demostrar efectos en la cognición o la funcionalidad.
El valproato y el litio, ampliamente usados en psiquiatría, funcionan como neuroprotectores por la inhibición de la fosfocinasa de la Ptau y la estimulación de la producción del factor antiapoptótico BCL2. Sin embargo, en estudios controlados no se pudo demostrar que estos fármacos mejoraran la función cognitiva ni la concentración de marcadores serológicos (Ptau fosforilada, Ptau y Aβ), aunque el valproato logró reducir los episodios de agitación y psicosis.
Aún no se publicaron los resultados del NP-031112, un inhibidor de la fosfocinasa de la Ptau, que en los animales previene la apoptosis neuronal y las deficiencias neurológicas.
El metiltioninium, un antiagregante de la Ptau, tiene propiedades antioxidantes y mejora la función mitocondrial, a la vez que es eficaz para revertir alteraciones cognitivas causadas por la hioscina en animales. En un estudio de fase dos los pacientes asignados a recibir 60 mg de metiltioninium mejoraron la función cognitiva y tuvieron una tasa de deterioro menor en el transcurso de un año. El leuco-metiltioninium, un derivado con mejor tolerancia oral, será evaluado en un estudio fase tres, próximamente.
El davunetide y el AL-208 son inhibidores de la fosforilación de la Ptau, de administración intranasal e intravenosa respectivamente, que tienen también acción neuroprotectora, en estudios preclínicos son bien tolerados y parecen mejorar los trastornos cognitivos.
La nicotinamida es la forma activa de la vitamina 3 (niacina) y el precursor de la coenzima NAD+. Puede reducir las concentraciones de Ptau fosforilada y estabiliza los monómeros en la polimerización de los microtúbulos. Su presentación oral fue útil para prevenir el déficit neurológico en un modelo murino de EA. En un estudio de fase dos con pacientes con EA se observó que es seguro y bien tolerado, aunque aún no se publican sus resultados sobre la evolución de la enfermedad.
Fármacos que evitan la disfunción mitocondrialLas organelas, principalmente las mitocondrias, constituyen la última estrategia del tratamiento de la EA. Se cree que la presencia de Ptau fosforilada y PAβ en las mitocondrias neuronales de pacientes con EA podría promover disrupciones sinápticas que llevarían a la apoptosis.
La latrepirdina es un antihistamínico que mejora la estabilidad de las mitocondrias neuronales, ya que inhibe débilmente la acetilcolinesterasa, el receptor de NMDA y los canales de calcio voltaje dependientes. En un estudio de fase dos, la latrepirdina tuvo buena tolerancia y seguridad y logró una mejora significativa del curso clínico de los pacientes con EA leve a moderada. Este efecto no se pudo confirmar en un estudio de fase tres, aunque aún no se publican los resultados de dos estudios más.
NeurotrofinasEn el cerebro adulto la secreción de NGF puede estimular la neurogénesis en respuesta al daño neuronal. A su vez, se estima que la activación de la vía amiloideogenética y la degeneración neuronal de la EA se asocian, al menos en parte, a una menor disponibilidad de este factor.
Los primeros estudios que probaron esta teoría incluyeron la inyección intraventricular de NGF en animales. Los efectos positivos del NGF sobre la cognición y la muerte neuronal se contrapusieron con los graves efectos adversos observados (dolor y pérdida de peso, entre otros).
El siguiente avance en este campo fue la inyección de fibroblastos autólogos modificados genéticamente para producir NGF de forma autónoma.
En un estudio de fase se observó mejoría significativa en la tasa de deterioro de los pacientes, aunque dos de los ocho participantes tuvieron hemorragias subcorticales durante la implantación. Se realizará otro estudio de fase dos para evaluar la eficacia en una mayor cantidad de pacientes con EA.
Una nueva forma de producir NGF dentro del cerebro es la implantación de una cápsula con fibroblastos modificados, cuyo revestimiento es una membrana semipermeable que permite el ingreso de nutrientes y la salida del medicamento y que, a la vez, evita la inmunogenicidad de las células modificadas.
Actualmente, se prueba en un estudio de fase uno que hasta ahora reportó buena tolerancia y seguridad, sin efectos adversos graves.
Otra estrategia prometedora, que se estudia actualmente, es la administración de NGF intranasal y tópico ocular, como vías menos invasivas, más cómodas y económicas.
Otras estrategias terapéuticas potencialesLos agentes antioxidantes y los ácidos grasos poliinsaturados (omega 3) tuvieron poco éxito como estrategia de tratamiento de la EA. La utilización de dosis altas de suplementos de vitamina E no es beneficiosa y puede aumentar la mortalidad en los pacientes con EA. En contraste, los suplementos con micronutrientes variados sería más eficaz para mejorar la función cognitiva.
Las estatinas mejoraron la progresión de la EA en varios estudios en los que se las utilizó, aunque estos hallazgos no fueron significativos. Los fármacos serotoninérgicos son otra opción terapéutica prometedora, aunque su utilidad aún no se conoce.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa A9, enzima que interviene en la plasticidad neuronal, son una opción nueva y actualmente se prueban en un estudio de fase dos. Por último, el receptor soluble para el producto final de glicación avanzada (RsPFGA), es una molécula que compite con el receptor natural por el Aβ y facilita su eliminación. Se está realizando un estudio de fase dos para probar su eficacia.
En conclusión, la investigación farmacológica de la EA hasta ahora se ha enfocado en el tratamiento sintomático, dejando de lado la búsqueda de medicamentos modificadores de la enfermedad. Si bien hay muchos estudios en proceso, la ausencia, hasta ahora, de un único y verdadero mecanismo fisiopatológico para la EA dificulta la creación de fármacos eficaces.
Los autores proponen una revisión de la hipótesis preponderante de “una proteína, un fármaco, una enfermedad” ya que en la EA parece ser poco eficaz focalizar el tratamiento en un solo un mecanismo. Es probable que sea más útil un modelo de tratamiento que incluya fármacos con varios sitios de acción. Esto se logra actualmente con la prescripción de varios medicamentos a la vez.
El nuevo objetivo debería ser la obtención de fármacos que tengan dos o más principios activos capaces de intervenir en varios mecanismos a la vez, es decir fármacos poliselectivos con múltiples ligandos blanco. Sin embargo, es necesario el trabajo en conjunto de la industria farmacéutica, los investigadores básicos y los clínicos, para hallar un tratamiento óptimo de la EA.
Font: Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development Mangialasche F, Solomon A, Winblad B y cols.
Lancet Neurol 2010;9:702–16
Al menos siete inhibidores de la secretasa γ se probaron en estudios clínicos. El semagacestat, el principal exponente, reduce la concentración de Aβ en plasma y en líquido cefalorraquídeo. En 2008 se iniciaron dos estudios de fase tres que comparan rosiglitazona y placebo en pacientes con EA leve a moderada. Los resultados se van a conocer en el año 2012.
Otro tipo de inhibidores, los de segunda generación, tienen la capacidad de evitar la inhibición de la vía del notch. Dos medicamentos de este tipo se evaluaron en estudios de fases uno y dos: begacestat y BMS-708163. El primero logró reducir las concentraciones de Aβ en plasma y el segundo en plasma y líquido cefalorraquídeo.
Otros inhibidores de secretasa γ más efectivos en la vía del PAβ que en la del notch incluyen el PF-308401 y el monosacárido NIC5-15, este último también tiene un efecto insulino sensibilizador.
Los moduladores de la secretasa γ bloquean selectivamente la vía del PAβ sin producir efectos adversos por la inhibición de la vía del notch. Una serie de antiinflamatorios no esteroides (AINE), que incluye el ibuprofeno, la indometacina y el sunlindac, se unen al PAβ y reducen la secreción de Aβ.
De este tipo de compuestos se evaluó el tarenflurbil, sin mostrar efecto clínico en un estudio de fase tres con pacientes con EA, y el CHF-5074 que reduce el Aβ cerebral y mejoró el deficit de comportamiento en animales. Este último se prueba actualmente en un estudio fase uno.
Activadores de la secretasa αLa estimulación de la secretasa α, parte de la vía no amiloideogénica del PAβ, puede reducir la concentración de Aβ aumentando la producción de una fracción soluble del PAβ (fsPAβ). De los fármacos ya ensayados para inducir esta enzima, solo tuvieron resultados prometedores el etazolate, la bryostatina-1 y el exebryl-1. El primero es un modulador del receptor de GABA que se probó en un estudio fase dos cuyos resultados aún no se publicaron.
La bryostatina-1 es una lactona macrocíclica desarrollada en principio como un antineoplásico que es capaz de reducir las concentraciones de Aβ en cerebro. El exebryl-1 modula las secretasas α y β y en el 2008 se aprobó un estudio de fase uno para conocer su tolerancia y seguridad.
Fármacos que previenen la agregación del AβUna de las estrategias de tratamiento en la EA es impedir la formación de oligómeros de Aβ, que son neurotóxicos. Esto se puede lograr de dos maneras: mediante fármacos que se unan a los monómeros y prevengan la oligomerización, o bien con fármacos que se unan a los oligómeros interfiriendo en su toxicidad y facilitando su eliminación.
El tramiprosato, el principal ejemplo de la primera generación de estos medicamentos, no logró modificar la tasa de deterioro en pacientes con EA en un estudio fase tres.
El PBT2 es un inhibidor de la agregación de Aβ, derivado del clioquinol, que actúa interfiriendo en la unión del Aβ con zinc o cobre. En un estudio de fase dos, el PBT2 fue bien tolerado y logró reducir la concentracion de Aβ en líquido cefalorraquídeo.
El Scyllo-inocitol es un esteroisómero del inositol que se administra vía oral y actualmente se evalúa en un estudio de fase dos en pacientes con EA leve a moderada. El epigalocatechin-3-galato es un derivado del té verde que reduce la agregación del Aβ y se estudia a la par en pacientes con esclerosis múltiple en un estudio de fase dos y en pacientes con EA en un estudio de fase tres.
Fármacos que promueven la eliminación de Aβ
La terapia de inmunización, activa o pasiva, es otra estrategia en desarrollo para el tratamiento de la EA. Tiene como objetivos promover la fagocitosis y la eliminación de los agregados de Aβ por medio de inmunoglobulinas.
La ventaja que ofrece la inmunización activa en pacientes con EA es que la concentración de anticuerpos activos permitiría un seguimiento menos estricto y reduciría los costos. Sin embargo, la desventaja principal es que, ante un efecto adverso grave, la remoción de los anticuerpos sería muy dificultosa.
Por otro lado, la inmunización pasiva promete ser más eficaz en los pacientes más ancianos, ya que su sistema inmune no suele responder completamente en la formación de anticuerpos. Sin embargo, los anticuerpos activos en pacientes mayores pueden facilitar la aparición de angioedema cerebral o angiopatia amiloidótica cerebral y microhemorragias.
Inmunoterapia activaLa vacuna AN-1972 fue la primera que se probó en pacientes con EA y logró un título significativo de anticuerpos anti-Aβ. En ese mismo estudio se observó que mejoraba la memoria y disminuía las concentraciones de Ptau, sin embargo, su uso se suspendió por dos casos de meningoencefalitis aséptica.
Esta complicación se atribuyó a la sensibilización de linfocitos T citotóxicos, por lo que el objetivo actual de la inmunoterapia activa es lograr una inmunización selectiva de los linfocitos B. La vacuna CAD-106 produce un buen título de anticuerpos anti-Aβ sin estimular los linfocitos T y con buena tolerancia. Se está probando en un estudio confirmatorio de fase dos.
Otras vacunas en proceso de investigación incluyen la ACC-001 y la V-950 en estudios de fase dos y uno, respectivamente. Los afitopes son péptidos cortos que imitan partes del Aβ y demostraron ser seguros y bien tolerados en estudios de fase uno. Los resultados del seguimiento a largo plazo aún no se publican.
Inmunoterapia pasivaEl objetivo de esta estrategia es lograr la eliminación del Aβ mediante la administración exógena de anticuerpos anti-Aβ mono o policlonales. Actualmente se evalúan varios fármacos de este tipo, entre ellos, bapineuzumab, solanezumab y MABT-5102.
El bapineuzumab tiene eficacia no significativa en mejorar la función cognitiva y su efectividad se evalúa en un estudio de fase tres. Se iniciaron dos estudios de fase tres con solanezumab para probar su efectividad para la remoción de placas de Aβ evaluados por imágenes de resonancia.
La inmunoglobulina humana intravenosa (IgIV) es otro de los fármacos incluidos en la inmunoterapia pasiva. En dos estudios pequeños la IgIV redujo las concentraciones de Aβ en sangre y liquido cefalorraquídeo, a su vezlogró una menor tasa de progresión de la EA.
Fármacos que bloquean la PtauLa Ptau es parte del complejo de polimerización de los microtúbulos y en la EA se encuentra más frecuentemente fosforilada, lo que forma aglutinaciones tóxicas para las neuronas. El tratamiento incluye dos estrategias: los inhibidores de la cinasa que la fosforila y los antiagregantes o disgregantes de los acúmulos formados por Ptau. Solamente un fármaco de este grupo se aprobó y se evaluó en un estudio de fase tres, sin poder demostrar efectos en la cognición o la funcionalidad.
El valproato y el litio, ampliamente usados en psiquiatría, funcionan como neuroprotectores por la inhibición de la fosfocinasa de la Ptau y la estimulación de la producción del factor antiapoptótico BCL2. Sin embargo, en estudios controlados no se pudo demostrar que estos fármacos mejoraran la función cognitiva ni la concentración de marcadores serológicos (Ptau fosforilada, Ptau y Aβ), aunque el valproato logró reducir los episodios de agitación y psicosis.
Aún no se publicaron los resultados del NP-031112, un inhibidor de la fosfocinasa de la Ptau, que en los animales previene la apoptosis neuronal y las deficiencias neurológicas.
El metiltioninium, un antiagregante de la Ptau, tiene propiedades antioxidantes y mejora la función mitocondrial, a la vez que es eficaz para revertir alteraciones cognitivas causadas por la hioscina en animales. En un estudio de fase dos los pacientes asignados a recibir 60 mg de metiltioninium mejoraron la función cognitiva y tuvieron una tasa de deterioro menor en el transcurso de un año. El leuco-metiltioninium, un derivado con mejor tolerancia oral, será evaluado en un estudio fase tres, próximamente.
El davunetide y el AL-208 son inhibidores de la fosforilación de la Ptau, de administración intranasal e intravenosa respectivamente, que tienen también acción neuroprotectora, en estudios preclínicos son bien tolerados y parecen mejorar los trastornos cognitivos.
La nicotinamida es la forma activa de la vitamina 3 (niacina) y el precursor de la coenzima NAD+. Puede reducir las concentraciones de Ptau fosforilada y estabiliza los monómeros en la polimerización de los microtúbulos. Su presentación oral fue útil para prevenir el déficit neurológico en un modelo murino de EA. En un estudio de fase dos con pacientes con EA se observó que es seguro y bien tolerado, aunque aún no se publican sus resultados sobre la evolución de la enfermedad.
Fármacos que evitan la disfunción mitocondrialLas organelas, principalmente las mitocondrias, constituyen la última estrategia del tratamiento de la EA. Se cree que la presencia de Ptau fosforilada y PAβ en las mitocondrias neuronales de pacientes con EA podría promover disrupciones sinápticas que llevarían a la apoptosis.
La latrepirdina es un antihistamínico que mejora la estabilidad de las mitocondrias neuronales, ya que inhibe débilmente la acetilcolinesterasa, el receptor de NMDA y los canales de calcio voltaje dependientes. En un estudio de fase dos, la latrepirdina tuvo buena tolerancia y seguridad y logró una mejora significativa del curso clínico de los pacientes con EA leve a moderada. Este efecto no se pudo confirmar en un estudio de fase tres, aunque aún no se publican los resultados de dos estudios más.
NeurotrofinasEn el cerebro adulto la secreción de NGF puede estimular la neurogénesis en respuesta al daño neuronal. A su vez, se estima que la activación de la vía amiloideogenética y la degeneración neuronal de la EA se asocian, al menos en parte, a una menor disponibilidad de este factor.
Los primeros estudios que probaron esta teoría incluyeron la inyección intraventricular de NGF en animales. Los efectos positivos del NGF sobre la cognición y la muerte neuronal se contrapusieron con los graves efectos adversos observados (dolor y pérdida de peso, entre otros).
El siguiente avance en este campo fue la inyección de fibroblastos autólogos modificados genéticamente para producir NGF de forma autónoma.
En un estudio de fase se observó mejoría significativa en la tasa de deterioro de los pacientes, aunque dos de los ocho participantes tuvieron hemorragias subcorticales durante la implantación. Se realizará otro estudio de fase dos para evaluar la eficacia en una mayor cantidad de pacientes con EA.
Una nueva forma de producir NGF dentro del cerebro es la implantación de una cápsula con fibroblastos modificados, cuyo revestimiento es una membrana semipermeable que permite el ingreso de nutrientes y la salida del medicamento y que, a la vez, evita la inmunogenicidad de las células modificadas.
Actualmente, se prueba en un estudio de fase uno que hasta ahora reportó buena tolerancia y seguridad, sin efectos adversos graves.
Otra estrategia prometedora, que se estudia actualmente, es la administración de NGF intranasal y tópico ocular, como vías menos invasivas, más cómodas y económicas.
Otras estrategias terapéuticas potencialesLos agentes antioxidantes y los ácidos grasos poliinsaturados (omega 3) tuvieron poco éxito como estrategia de tratamiento de la EA. La utilización de dosis altas de suplementos de vitamina E no es beneficiosa y puede aumentar la mortalidad en los pacientes con EA. En contraste, los suplementos con micronutrientes variados sería más eficaz para mejorar la función cognitiva.
Las estatinas mejoraron la progresión de la EA en varios estudios en los que se las utilizó, aunque estos hallazgos no fueron significativos. Los fármacos serotoninérgicos son otra opción terapéutica prometedora, aunque su utilidad aún no se conoce.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa A9, enzima que interviene en la plasticidad neuronal, son una opción nueva y actualmente se prueban en un estudio de fase dos. Por último, el receptor soluble para el producto final de glicación avanzada (RsPFGA), es una molécula que compite con el receptor natural por el Aβ y facilita su eliminación. Se está realizando un estudio de fase dos para probar su eficacia.
En conclusión, la investigación farmacológica de la EA hasta ahora se ha enfocado en el tratamiento sintomático, dejando de lado la búsqueda de medicamentos modificadores de la enfermedad. Si bien hay muchos estudios en proceso, la ausencia, hasta ahora, de un único y verdadero mecanismo fisiopatológico para la EA dificulta la creación de fármacos eficaces.
Los autores proponen una revisión de la hipótesis preponderante de “una proteína, un fármaco, una enfermedad” ya que en la EA parece ser poco eficaz focalizar el tratamiento en un solo un mecanismo. Es probable que sea más útil un modelo de tratamiento que incluya fármacos con varios sitios de acción. Esto se logra actualmente con la prescripción de varios medicamentos a la vez.
El nuevo objetivo debería ser la obtención de fármacos que tengan dos o más principios activos capaces de intervenir en varios mecanismos a la vez, es decir fármacos poliselectivos con múltiples ligandos blanco. Sin embargo, es necesario el trabajo en conjunto de la industria farmacéutica, los investigadores básicos y los clínicos, para hallar un tratamiento óptimo de la EA.
Font: Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development Mangialasche F, Solomon A, Winblad B y cols.
Lancet Neurol 2010;9:702–16
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