Miconazol en gel oral i acenocumarol o warfarina: una interacció potencialment greu poc coneguda

Font original:
Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos www.ismp-espana.org ismp@ismp-espana.org


Utilització i possible interacció freqüent a la pràctica clínica!

Miconazol en gel oral y acenocumarol o warfarina: una interacción potencialmente grave poco conocida

Los medicamentos que se administran por vía tópica pueden presentar efectos sistémicos, incluyendo interacciones farmacológicas de importancia clínica, cuando presentan una absorción sistémica significativa. Sin embargo, este riesgo potencial puede pasar inadvertido.

Recientemente, a través de la red del International Medication Safety Network se han trasmitido varios casos ocurridos en diferentes países describiendo la interacción entre miconazol gel oral y anticoagulantes orales antivitamina K (acenocumarol y warfarina), con consecuencias graves para los pacientes. El miconazol es un antifúngico azólico que se absorbe por la mucosa oral e inhibe el metabolismo de estos anticoagulantes orales, por inhibición de los CYP2C9 y CYP3A4, potenciando su efecto anticoagulante. La interacción puede causar un aumento muy marcado del INR y hemorragias o hematomas 1-3.

Esta interacción se conoce desde la comercialización de la presentación del miconazol en gel oral 3, pero, al tratarse de una especialidad destinada a la vía tópica, puede no ser reconocida en la práctica clínica. En este sentido, en estos últimos años han ocurrido numerosos casos de esta interacción, que han sido objeto de nuevo de diversas notas de advertencia o publicaciones 3-7.

En el SiNASP se han recibido sendas notificaciones refiriendo esta interacción en pacientes que estaban en tratamiento estable con acenocumarol y utilizaron miconazol gel oral. En un caso la paciente acudió a Urgencias por sangrado en la mucosa oral, presentando una elevación muy marcada del INR (17,3), después de haber utilizado miconazol gel oral durante 9 días. En otro caso, la paciente fue hospitalizada con hematuria franca con coágulos, objetivándose un INR mayor de 12, después de varios días de utilizar el miconazol gel oral para una infección fúngica en la boca.

Esta interacción de relevancia clínica debe estar incluida en los sistemas de ayuda a las decisiones clínicas, integrados en los programas de prescripción electrónica y validación. Los profesionales sanitarios deben evitar el uso concomitante de miconazol gel oral en pacientes que están tomando acenocumarol o warfarina, y aconsejar adecuadamente a los pacientes tratados con estos anticoagulantes orales.

DOCUMENT

Referencias:

1) Organización Mundial de la Salud. Miconazole oral gel :interaction with warfarin. WHO Drug Information. 2002; 16: 283-4. 2) Ortín M, Olalla JI, Muruzábal MJ, Peralta FG, Gutierrez MA. Miconazole oral gel enhances acenocoumarol anticoagulant activity: a report of three cases. Ann Pharmacother. 1999; 33: 175-7. 3) Prescrire Editorial Staff. Miconazole and oral anticoagulants: bleeding. Prescrire Int. 2015; 24 (156): 19. 4) Filmer S. Warfarin and oral miconazole: a major interaction overlooked in practice. The Pharmaceutical Journal. 2012; 288: 527. 5) Medsafe. Reminder: Warfarin and miconazole oral gel. Prescriber Update. 2013; 34(3):32. 6) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Topical miconazole, including oral gel: reminder of potential for serious interactions with warfarin. Drug Safety Update. June 2016; 9 (11):3. 7) HPRA. Miconazole and warfarin- Reminder of the potential for interaction. HPRA Drug Safety newsletter. August 2016.



Anticoagulació en la fibril·lació auricular no valvular: Goodbye, Sintrom?

Els anticoagulants directes també anomenats nous anticoagulants orals (NACO) -dabigatrán, rivaroxabán, apixabán i edoxabán (aquest encara no comercialitzat)- han suposat una novetat important en la prevenció de les complicacions tromboembòliques dels pacients amb fibril·lació auricular no valvular (FANV). 




Hem de canviar els tractaments amb Sintrom (o millor dit amb els anticoagulants cumarínics acenocumarol i warfarina) pels NACO?

Font original en Castellà de El Blog de la Guía Terapeutica

Pensamos que no está justificado el abandono generalizado del Sintrom y su cambio por los NACO, el primero debe conservar un papel relevante en la anticoagulación de la FANV.

La anticoagulación oral con dicumarínicos ya representó un gran avance, y además, en los últimos años, se han desarrollado herramientas que han supuesto una magnífica mejora en su eficacia y seguridad que han permitido la extensión de su control a la Atención Primaria (AP) y la participación de los propios pacientes en el mismo. Todo ello ha hecho que en los últimos años el número de pacientes con FANV que se han beneficiado del «viejo» tratamiento ha aumentado de forma espectacular con clara reducción en la incidencia de la enfermedad tromboembólica de origen cardíaco.

Ante esta historia de éxito, ¿cuáles son las sombras que están haciendo que disminuya el número de pacientes controlados con dicumarínicos respecto a los NACO? Podríamos mencionar: el estigma de que los dicumarínicos son fármacos «tan peligrosos» que precisan controles, el «gran peligro» de graves sangrados o su gran número de interacciones farmacológicas. Aunque en realidad es un fármaco bien tolerado con una relación coste-eficacia estupenda, con una experiencia de uso difícil de igualar, con un coste muy bajo y con un buen control en una razonable mayoría de pacientes. Además, es un fármaco con un eficacísimo antídoto, universalmente disponible, muy fácil de utilizar y encima muy barato.

Entonces, ¿qué aportan los NACO? En general, han demostrado, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) pivotales (RE-LY1, ROCKET_AF2, ARISTOTLE3, ENGAGE AF-TIMI4) su eficacia para el fin que pretenden: evitar el tromboembolismo en los pacientes con FANV, y además con un número de efectos adversos asumibles (sobre todo sangrados) similar o, en algunos casos, algo mejor que con los dicumarínicos. Ahora bien, la vida real no se suele parecer mucho a la controlada de los ECA.

Desde la visión de AP querríamos hacer algunas reflexiones ante la extensión masiva del uso de estos fármacos y el abandono rápido de los dicumarínicos.

Eficacia. Con el tiempo, los estudios pivotales, sobre los que se han basado las autorizaciones de las agencias públicas sanitarias (Food and Drug Administration [FDA, Agencia de Alimentos y Medicamentos] y European Medicines Agency [EMA, Agencia Europea de Medicamentos]), se han visto ensombrecidos por una serie importante de irregularidades tanto en el diseño, como en el tratamiento de los resultados5-8.

La eficacia de los NACO, en principio, parece evidente en los ECA, pero no sabemos con seguridad qué está ocurriendo en la época poscomercialización9,10.

Recientemente se ha publicado la experiencia de seguimiento del servicio de hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona de 223 pacientes en tratamiento con dabigatrán o rivaroxabán, y durante el mismo se observó una incidencia de complicaciones hemorrágicas graves y trombóticas importantes debidas a un manejo inadecuado11. En la mitad de las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas, se detectaron problemas como dosis inadecuadas, mala cumplimentación, seguimiento inadecuado del paciente y retirada de los NACO antes de un procedimiento invasivo con demasiados días de antelación. Estos datos indican, «en la vida real», un número de tromboembolismos y de sangrados muy superiores a los de los estudios pivotales y, en consonancia, con bases de datos poblaciones de uso de NACO poscomercialización9,12.

El empleo de dosis fijas de los NACO, que en principio puede parecer una ventaja, se puede convertir en un inconveniente. Esta dosificación puede provocar el riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas sin que se puedan detectar fácilmente, como ocurre con los dicumarínicos13. El médico prescriptor debe tener en cuenta el riesgo tromboembólico (CHA2DS2-Vasc) y el riesgo de sangrado (HAS-BLED) para valorar la indicación de dosis inferiores a las estándares. La edad, el filtrado glomerular, antecedentes digestivos que predispongan al sangrado, uso de fármacos como verapamilo, antiagregantes o antinflamatorios no esteroideos (AINE) y el bajo peso pueden incrementar el riesgo de sangrado.

Cumplimentación y seguimiento. Se «vende» como un gran avance que los NACO no precisan controles y se evitan los engorrosos análisis del INR, pero ello no excluye la necesidad de un seguimiento en el que supervisar la adherencia (test de Morisky Green), el control de la presión arterial, del filtrado glomerular y de aquellas situaciones que pueden afectarlo, la aparición de efectos adversos (la dispepsia puede producirse en hasta el 10% de los pacientes y inducir al abandono del tratamiento) de tipo hemorrágico o trombótico. En cuanto al control de los dicumarínicos con el international normalized ratio (INR), lo que ocurre es que no hay un parámetro sencillo y normalizado que nos diga si el paciente está controlado; lo damos por supuesto, pensando que la cumplimentación es la de los ECA, en los cuales los participantes están muy supervisados12. El control del INR es una forma de supervisión que mejora la cumplimentación. La vida media de los NACO es claramente menor que la de los dicumarínicos y esto hace que la falta de una sola dosis cause más fácilmente una situación de hipocoagulación subóptima14.

Se han publicado estudios de adherencia a los NACO comparando con dicumarínicos y los resultados son muy dispares, observándose una cumplimentación claramente mejorable con los dos grupos, siendo en algunos estudios muy importante la falta de adherencia15; pero tenemos que tener en cuenta que la mala adherencia es detectable más precozmente con los dicumarínicos, precisamente porque se hacen controles periódicos y frecuentes16. En cambio, la falta de cumplimentación con los NACO puede ser detectable solo cuando aparece una complicación tromboembólica.

Efectos adversos. En 2011 se publicaron 542 muertes en USA imputables al dabigatrán y en cambio solo 72 muertes atribuibles a la warfarina, y eso teniendo en cuenta que eran mucho más numerosos los pacientes con dicumarinicos17. Se ha visto un aumento del número de hemorragias del 40% (sobre todo digestivas) con dabigatrán18-21. Además de los previsibles efectos secundarios relacionados con sangrados, se empiezan a notificar otros problemas que o no fueron detectados o lo fueron mínimamente en los ECA, como la hepatotoxicidad con el rivaroxabán22,23.

Eficiencia. Necesitamos estudios que valoren en la «vida real», desde el punto de vista económico, qué representan estas dos opciones que comentamos, teniendo en cuenta el coste de los fármacos (claramente a favor de los dicumarínicos), coste de los controles (a favor de los NACO) y beneficio socioeconómico de la morbimortalidad evitada con ambas opciones.

La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía hizo un exhaustivo estudio de eficacia, seguridad y eficiencia comparando los dicumarínicos y los NACO (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) revisando numerosos ECA. En general, se comprobó eficacia con los NACO, pero en muchos subgrupos de pacientes no mejor que con los dicumarínicos. Respecto a efectos adversos, los NACO presentaron más hemorragias menores y sobre todo digestivas, y fueron retirados con más frecuencia debido a los efectos adversos. En cuanto al estudio de eficiencia, los resultados de prevención de tromboembolismos respecto al coste no fueron positivos para los NACO, ya que el coste superaba claramente los posibles exiguos beneficios24.

CONCLUSIONES. Los NACO son una interesante opción terapéutica, pero todavía es pronto para plantear una extensión masiva de su uso, máxime porque tenemos una muy buena opción previa (dicumarínicos) en la que la musculatura sanitaria está muy bien organizada. La «ventaja» de no tener que hacer controles con los NACO probablemente pueda ser una desventaja, porque, debido a la frecuente mala cumplimentación, comorbilidades como la insuficiencia renal y la vida media corta de los fármacos que hace que la falta de una dosis tenga mucha trascendencia con los NACO, no sabemos en la práctica diaria realmente qué está pasando. Nos sentiríamos más seguros (pacientes y médicos) si de alguna forma se pudiera controlar fácilmente que estos fármacos se están administrando de la forma adecuada.

Por tanto, sigue estando muy vigente el informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de diciembre de 201325 en el que se aconseja en qué situaciones tratar con dicumarínicos o con NACO; en él se recomiendan los NACO sobre los dicumarínicos solo en situaciones específicas como, por ejemplo, pacientes tratados con dicumarínicos en los que no es posible mantener un control habitual de INR dentro de rango (pero ¿los NACO nos garantizan la anticoagulación óptima habitual?).

De entre ellos, por conveniencia (administración una sola vez al día) y por poderse prescribir en la insuficiencia renal crónica estadio 4, la Guía terapéutica propone rivaroxabán para dos situaciones claramente establecidas como son:

• La FA con indicación de anticoagulación oral e hipersensibilidad o contraindicación específica al acenocumarol.
• La FA en tratamiento con acenocumarol e imposibilidad de mantener un control de INR dentro de rango 2-3, a pesar de buen cumplimiento terapéutico (tiempo en rango terapéutico < 65%).

Hay otras dos situaciones, que se muestran en el apartado de «Observaciones», en las que se no se dispone de evidencia clara para los NACO, y por lo tanto correspondería un grado de recomendación C. Son las dos siguientes:

• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
• Pacientes en tratamiento con acenocumarol que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves, a pesar de un buen control del INR.

Bibliografía

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: 981-92.
4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104.
5. Erviti J. Incertidumbre sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 2016;24 (1):1-12.
6. Dabigatran: potentially harmful. Med Check–Tip. 2015;1(2):17-23.
7. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014;349:g4747.
8. Tsang MP, Tejani A, Kuo IF. Are the results of the RE -LY trial reliable? CJHP 2010;63(2):155-6
9. Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013;3: e002758.doi:10.1136/bmjopen-2013-002758.
10. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callre´us T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J AmCollCardiol.2013;61:2264-73.
11.  Millón JA, Vilalta N, Arranz JM, Souto JC. Importancia del empleo adecuado de los anticoagulantes orales directos. Med Clin (Barc). 2016;146(1):40-2.
12. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin. 2014;30:1317-25.
13. Charlton B, Redberg R. The trouble with dabigatran. BMJ. 2014;349:g4681.
14. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once-vs. twice-daily regimens and their potential impact onmedication adherence. Europace. 2015;17:514-52.
15. Meijia Zhou, Hsien-Yen Chang, Jodi B. Segal, G. Caleb Alexander, Sonal Singh. Adherence to a Novel Oral Anticoagulant Among Patients with Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(11):1054-62.
16. Beyer-Westendorf J, Ehlken B, Evers T. Real-world persistence and adherence to oral anticoagulation for stroke risk reduction in patients with atrial fibrillation. Europace. 2016 Jan 31. pii: euv421. [Epub ahead of print.]
17. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2012. QuarterWatch. 2012. Quarter 4.
18. Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program with randomized clinical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Intern Med. 2014;174:150-1.
19. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, Southworth MR, Levenson M, et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015 Jan. 13;131(2):157-64.
20. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175(1):18-24.
21. Pfeilschifter W, Luger S, Brunkhorst R, Lindhoff-Last E, Foerch C. The gap between trial data and clinical practice – an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation. Cerebrovasc Dis. 2013;36(2):115-9.
22. Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, et al. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury Hepatol. 2014 Aug;61(2):293-300.
23. Emanuel Raschi, Elisabetta Poluzzi, Ariola Koci, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(2):285-93.
24. Abdel-Kader Martín L, Vega Coca MD, Márquez Peláez S, Navarro Caballero JA, Rodríguez López R, Romero Tabares A, et al. Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 2012. La Biblioteca Cochrane Plus. 2016 Número 6 ISSN 1745-9990.
25. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/23122013. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). 23 de diciembre de 2013.
26. Espinás J, Vilaseca J (editores). Guía terapéutica en Atención Primaria.[Internet.] URL. [acceso: junio de 2016]. Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/

Interferències dels productes d´herboristeria i el sintrom

Font original: Equip d'Atenció Primària del CAP Turó

Dolent control de l'anticoagulació en la fibril·lació auricular. Fins a quan?

Aproximadament el 40% dels pacients (el 43,1% pel mètode directe i el 39,4% pel mètode de Rosendaal) amb fibril·lació auricular no valvular anticoagulats amb antagonistes de la vitamina K en atenció primària a Espanya presenten un control de l'anticoagulació inadequat durant els 12 mesos previs.

PAULA és un estudi observacional transversal/retrospectiu i multicèntric d'àmbit nacional. 

Es va incloure a pacients amb fibril·lació auricular no valvular en tractament amb antagonistes de la vitamina K durant l'últim any atesos en les consultes d'atenció primària. 

Es van registrar els valors de la raó internacional nomalitzada (INR) durant els últims 12 mesos. El grau de control de l'anticoagulació es va determinar mitjançant el temps en rang terapèutic, tant pel mètode directe (mal control < 60%) com pel mètode de Rosendaal (mal control < 65%).

Resultats

Es va avaluar a 1.524 pacients (mitjana d'edat, 77,4 ± 8,7 anys; el 48,6 % dones; el 64,2 % en fibril·lació auricular permanent; mitjana de CHADS2, 2,3 ± 1,2; de CHA2DS2-VASc, 3,9 ± 1,5, i d'HAS-BLED, 1,6 ± 0,9). El nombre mitjà de determinacions de la INR registrades per pacient va ser 14,4 ± 3,8. El 56,9 % dels pacients tenien un adequat control per la INR segons el mètode directe i el 60,6 % segons el mètode de Rosendaal. En l'anàlisi multivariable, van ser predictores de mal control de la INR el sexe femení, els hàbits dietètics que poguessin afectar a l'anticoagulación amb antagonistes de la vitamina K, la polimedicació i els antecedents d'INR lábil.

Font original:

Mal control de la anticoagulación en la fibrilación auricular. ¿Hasta cuándo?

José López-Sendón, José Luis Merino Rev Esp Cardiol. 2015;68:740-2. Control de l'anticoagulación en pacients amb fibril·lació auricular no valvular assistits en atenció primària a Espanya. Estudi PAULA

Texto Complert - PDF

Taula d'Aliments amb Vitamina K, que poden interferir amb el Sintrom ®)

L'acenocumarol o Sintrom ®), és l'antocoagulant utilitzat més freqüentment en medicina, però requereix un estricte control perquè sigui efectiu sense patir efectes adversos, hematomes i hemorràgies.

Les seves acció pot veure's alterada per l'ús d'altres fàrmacs o fins i tot pel consum d'aliments rics en vitamina K.

Docència Rafalafena, blog de suport a la docència i divulgació de coneixement mèdic realitzat pels tutors i residents del C.S Rafalafena de Castelló, ens ofereix aquesta taula d'aliments que poden interferir amb els anticoagulants orals del tipus del Sintrom ®).

En aquesta taula, es mostren els aliments mes habituals, segons la seva capacitat d'interferir amb el fàrmac, i s'ofereixen algunes senzilles recomanacions per al seu consum.

Sobredosificació de sintrom. Aspectes pràctics en la consulta diària

Una presentació molt resumida i d'aspectes pràctics per al dia a dia

Font original: Dra. Renata Sánchez. Servicio de Medicina Interna Hospital del León