Anticoagulació en la fibril·lació auricular no valvular: Goodbye, Sintrom?

Els anticoagulants directes també anomenats nous anticoagulants orals (NACO) -dabigatrán, rivaroxabán, apixabán i edoxabán (aquest encara no comercialitzat)- han suposat una novetat important en la prevenció de les complicacions tromboembòliques dels pacients amb fibril·lació auricular no valvular (FANV). 




Hem de canviar els tractaments amb Sintrom (o millor dit amb els anticoagulants cumarínics acenocumarol i warfarina) pels NACO?

Font original en Castellà de El Blog de la Guía Terapeutica

Pensamos que no está justificado el abandono generalizado del Sintrom y su cambio por los NACO, el primero debe conservar un papel relevante en la anticoagulación de la FANV.

La anticoagulación oral con dicumarínicos ya representó un gran avance, y además, en los últimos años, se han desarrollado herramientas que han supuesto una magnífica mejora en su eficacia y seguridad que han permitido la extensión de su control a la Atención Primaria (AP) y la participación de los propios pacientes en el mismo. Todo ello ha hecho que en los últimos años el número de pacientes con FANV que se han beneficiado del «viejo» tratamiento ha aumentado de forma espectacular con clara reducción en la incidencia de la enfermedad tromboembólica de origen cardíaco.

Ante esta historia de éxito, ¿cuáles son las sombras que están haciendo que disminuya el número de pacientes controlados con dicumarínicos respecto a los NACO? Podríamos mencionar: el estigma de que los dicumarínicos son fármacos «tan peligrosos» que precisan controles, el «gran peligro» de graves sangrados o su gran número de interacciones farmacológicas. Aunque en realidad es un fármaco bien tolerado con una relación coste-eficacia estupenda, con una experiencia de uso difícil de igualar, con un coste muy bajo y con un buen control en una razonable mayoría de pacientes. Además, es un fármaco con un eficacísimo antídoto, universalmente disponible, muy fácil de utilizar y encima muy barato.

Entonces, ¿qué aportan los NACO? En general, han demostrado, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) pivotales (RE-LY1, ROCKET_AF2, ARISTOTLE3, ENGAGE AF-TIMI4) su eficacia para el fin que pretenden: evitar el tromboembolismo en los pacientes con FANV, y además con un número de efectos adversos asumibles (sobre todo sangrados) similar o, en algunos casos, algo mejor que con los dicumarínicos. Ahora bien, la vida real no se suele parecer mucho a la controlada de los ECA.

Desde la visión de AP querríamos hacer algunas reflexiones ante la extensión masiva del uso de estos fármacos y el abandono rápido de los dicumarínicos.

Eficacia. Con el tiempo, los estudios pivotales, sobre los que se han basado las autorizaciones de las agencias públicas sanitarias (Food and Drug Administration [FDA, Agencia de Alimentos y Medicamentos] y European Medicines Agency [EMA, Agencia Europea de Medicamentos]), se han visto ensombrecidos por una serie importante de irregularidades tanto en el diseño, como en el tratamiento de los resultados5-8.

La eficacia de los NACO, en principio, parece evidente en los ECA, pero no sabemos con seguridad qué está ocurriendo en la época poscomercialización9,10.

Recientemente se ha publicado la experiencia de seguimiento del servicio de hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona de 223 pacientes en tratamiento con dabigatrán o rivaroxabán, y durante el mismo se observó una incidencia de complicaciones hemorrágicas graves y trombóticas importantes debidas a un manejo inadecuado11. En la mitad de las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas, se detectaron problemas como dosis inadecuadas, mala cumplimentación, seguimiento inadecuado del paciente y retirada de los NACO antes de un procedimiento invasivo con demasiados días de antelación. Estos datos indican, «en la vida real», un número de tromboembolismos y de sangrados muy superiores a los de los estudios pivotales y, en consonancia, con bases de datos poblaciones de uso de NACO poscomercialización9,12.

El empleo de dosis fijas de los NACO, que en principio puede parecer una ventaja, se puede convertir en un inconveniente. Esta dosificación puede provocar el riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas sin que se puedan detectar fácilmente, como ocurre con los dicumarínicos13. El médico prescriptor debe tener en cuenta el riesgo tromboembólico (CHA2DS2-Vasc) y el riesgo de sangrado (HAS-BLED) para valorar la indicación de dosis inferiores a las estándares. La edad, el filtrado glomerular, antecedentes digestivos que predispongan al sangrado, uso de fármacos como verapamilo, antiagregantes o antinflamatorios no esteroideos (AINE) y el bajo peso pueden incrementar el riesgo de sangrado.

Cumplimentación y seguimiento. Se «vende» como un gran avance que los NACO no precisan controles y se evitan los engorrosos análisis del INR, pero ello no excluye la necesidad de un seguimiento en el que supervisar la adherencia (test de Morisky Green), el control de la presión arterial, del filtrado glomerular y de aquellas situaciones que pueden afectarlo, la aparición de efectos adversos (la dispepsia puede producirse en hasta el 10% de los pacientes y inducir al abandono del tratamiento) de tipo hemorrágico o trombótico. En cuanto al control de los dicumarínicos con el international normalized ratio (INR), lo que ocurre es que no hay un parámetro sencillo y normalizado que nos diga si el paciente está controlado; lo damos por supuesto, pensando que la cumplimentación es la de los ECA, en los cuales los participantes están muy supervisados12. El control del INR es una forma de supervisión que mejora la cumplimentación. La vida media de los NACO es claramente menor que la de los dicumarínicos y esto hace que la falta de una sola dosis cause más fácilmente una situación de hipocoagulación subóptima14.

Se han publicado estudios de adherencia a los NACO comparando con dicumarínicos y los resultados son muy dispares, observándose una cumplimentación claramente mejorable con los dos grupos, siendo en algunos estudios muy importante la falta de adherencia15; pero tenemos que tener en cuenta que la mala adherencia es detectable más precozmente con los dicumarínicos, precisamente porque se hacen controles periódicos y frecuentes16. En cambio, la falta de cumplimentación con los NACO puede ser detectable solo cuando aparece una complicación tromboembólica.

Efectos adversos. En 2011 se publicaron 542 muertes en USA imputables al dabigatrán y en cambio solo 72 muertes atribuibles a la warfarina, y eso teniendo en cuenta que eran mucho más numerosos los pacientes con dicumarinicos17. Se ha visto un aumento del número de hemorragias del 40% (sobre todo digestivas) con dabigatrán18-21. Además de los previsibles efectos secundarios relacionados con sangrados, se empiezan a notificar otros problemas que o no fueron detectados o lo fueron mínimamente en los ECA, como la hepatotoxicidad con el rivaroxabán22,23.

Eficiencia. Necesitamos estudios que valoren en la «vida real», desde el punto de vista económico, qué representan estas dos opciones que comentamos, teniendo en cuenta el coste de los fármacos (claramente a favor de los dicumarínicos), coste de los controles (a favor de los NACO) y beneficio socioeconómico de la morbimortalidad evitada con ambas opciones.

La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía hizo un exhaustivo estudio de eficacia, seguridad y eficiencia comparando los dicumarínicos y los NACO (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) revisando numerosos ECA. En general, se comprobó eficacia con los NACO, pero en muchos subgrupos de pacientes no mejor que con los dicumarínicos. Respecto a efectos adversos, los NACO presentaron más hemorragias menores y sobre todo digestivas, y fueron retirados con más frecuencia debido a los efectos adversos. En cuanto al estudio de eficiencia, los resultados de prevención de tromboembolismos respecto al coste no fueron positivos para los NACO, ya que el coste superaba claramente los posibles exiguos beneficios24.

CONCLUSIONES. Los NACO son una interesante opción terapéutica, pero todavía es pronto para plantear una extensión masiva de su uso, máxime porque tenemos una muy buena opción previa (dicumarínicos) en la que la musculatura sanitaria está muy bien organizada. La «ventaja» de no tener que hacer controles con los NACO probablemente pueda ser una desventaja, porque, debido a la frecuente mala cumplimentación, comorbilidades como la insuficiencia renal y la vida media corta de los fármacos que hace que la falta de una dosis tenga mucha trascendencia con los NACO, no sabemos en la práctica diaria realmente qué está pasando. Nos sentiríamos más seguros (pacientes y médicos) si de alguna forma se pudiera controlar fácilmente que estos fármacos se están administrando de la forma adecuada.

Por tanto, sigue estando muy vigente el informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de diciembre de 201325 en el que se aconseja en qué situaciones tratar con dicumarínicos o con NACO; en él se recomiendan los NACO sobre los dicumarínicos solo en situaciones específicas como, por ejemplo, pacientes tratados con dicumarínicos en los que no es posible mantener un control habitual de INR dentro de rango (pero ¿los NACO nos garantizan la anticoagulación óptima habitual?).

De entre ellos, por conveniencia (administración una sola vez al día) y por poderse prescribir en la insuficiencia renal crónica estadio 4, la Guía terapéutica propone rivaroxabán para dos situaciones claramente establecidas como son:

• La FA con indicación de anticoagulación oral e hipersensibilidad o contraindicación específica al acenocumarol.
• La FA en tratamiento con acenocumarol e imposibilidad de mantener un control de INR dentro de rango 2-3, a pesar de buen cumplimiento terapéutico (tiempo en rango terapéutico < 65%).

Hay otras dos situaciones, que se muestran en el apartado de «Observaciones», en las que se no se dispone de evidencia clara para los NACO, y por lo tanto correspondería un grado de recomendación C. Son las dos siguientes:

• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
• Pacientes en tratamiento con acenocumarol que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves, a pesar de un buen control del INR.

Bibliografía

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: 981-92.
4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104.
5. Erviti J. Incertidumbre sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 2016;24 (1):1-12.
6. Dabigatran: potentially harmful. Med Check–Tip. 2015;1(2):17-23.
7. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014;349:g4747.
8. Tsang MP, Tejani A, Kuo IF. Are the results of the RE -LY trial reliable? CJHP 2010;63(2):155-6
9. Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013;3: e002758.doi:10.1136/bmjopen-2013-002758.
10. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callre´us T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J AmCollCardiol.2013;61:2264-73.
11.  Millón JA, Vilalta N, Arranz JM, Souto JC. Importancia del empleo adecuado de los anticoagulantes orales directos. Med Clin (Barc). 2016;146(1):40-2.
12. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin. 2014;30:1317-25.
13. Charlton B, Redberg R. The trouble with dabigatran. BMJ. 2014;349:g4681.
14. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once-vs. twice-daily regimens and their potential impact onmedication adherence. Europace. 2015;17:514-52.
15. Meijia Zhou, Hsien-Yen Chang, Jodi B. Segal, G. Caleb Alexander, Sonal Singh. Adherence to a Novel Oral Anticoagulant Among Patients with Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(11):1054-62.
16. Beyer-Westendorf J, Ehlken B, Evers T. Real-world persistence and adherence to oral anticoagulation for stroke risk reduction in patients with atrial fibrillation. Europace. 2016 Jan 31. pii: euv421. [Epub ahead of print.]
17. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2012. QuarterWatch. 2012. Quarter 4.
18. Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program with randomized clinical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Intern Med. 2014;174:150-1.
19. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, Southworth MR, Levenson M, et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015 Jan. 13;131(2):157-64.
20. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175(1):18-24.
21. Pfeilschifter W, Luger S, Brunkhorst R, Lindhoff-Last E, Foerch C. The gap between trial data and clinical practice – an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation. Cerebrovasc Dis. 2013;36(2):115-9.
22. Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, et al. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury Hepatol. 2014 Aug;61(2):293-300.
23. Emanuel Raschi, Elisabetta Poluzzi, Ariola Koci, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(2):285-93.
24. Abdel-Kader Martín L, Vega Coca MD, Márquez Peláez S, Navarro Caballero JA, Rodríguez López R, Romero Tabares A, et al. Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 2012. La Biblioteca Cochrane Plus. 2016 Número 6 ISSN 1745-9990.
25. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/23122013. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). 23 de diciembre de 2013.
26. Espinás J, Vilaseca J (editores). Guía terapéutica en Atención Primaria.[Internet.] URL. [acceso: junio de 2016]. Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/