Empaglifozina en pacients amb diabetis i malaltia cardiovascular establerta

Fins ara, cap dels antidiabètics orals de tercera línia (IDPP4, SGLT2, GLP1) havia demostrat eficàcia en termes de reducció de la morbimortalitat cardiovascular o mortalitat per qualsevol causa en el marc d’un assaig clínic.

L’estudi Empa-Reg Outcome és un assaig clínic aleatoritzat, doble cec, promogut per Boehringer Ingelheim i Eli Lilly, que va comparar empagliflozina (10 mg o 25 mg un cop al dia) amb placebo afegits al tractament estàndard en 7.020 pacients amb diabetis mellitus 2, IMC ≤ 45 kg/m2, HbA1c 7-9 % (o entre 7% i 10% si havien rebut ADO durant les 12 o més setmanes anteriors), FG => 30 mL/min/1,73m²calculat amb MDRD i malaltia cardiovascular establerta (46% amb infart de miocardi, 25% amb coronariopatia, 23 % amb ictus i 20 % amb angina inestable o malaltia arterial perifèrica).El pacient tipus inclòs en l’assaig Empa-Reg Outcome és un home (71 %) de 63 anys, amb diagnòstic de diabetis fa més de 10 anys (57 % dels casos), IMC de 31, FG d’entre 60 i 90 ml/min/1,73m² (52 %), tractat majoritàriament amb metformina (74 %), sulfonilurees (43%) o insulina (48 %) a més d’IECA o ARAII (81 %), blocadors d’adrenoreceptors β (65 %), diürètics (43 %), blocadors dels canals del calci (33 %), estatines (77 %) o àcid acetilsalicílic (83 %).

El tractament es va prolongar de mitjana uns 2,6 anys (i el seguiment uns 3,1 anys). Algun esdeveniment de la variable principal (temps fins a mort cardiovascular, infart de miocardi no mortal o ictus no mortal) es va donar en 490 dels 4.687 pacients (10,5%) del grup empagliflozina (agrupades les dues dosis) i en 282 dels 2.333 pacients (12,1%) del grup placebo (hazard ratio-HR: 0,86; IC95% 0,74-0,99; P=0,04), amb magnituds similars entre empagliflozina 10 mg (HR: 0,85) i 25 mg (HR: 0,86) i una NNT conjunta de 62,5 (IC95 % 31-2.151).

Hi va haver diferències significatives en la mort per qualsevol causa (5,7 % amb empagliflozina vs 8,3 % amb placebo; HR: 0,68 p < 0,0001 NNT: 39), en la mort per causa cardiovascular (3,7 % vs 5,9 %; HR: 0,62; p < 0,0001 NNT: 45) i en l’hospitalització per insuficiència cardíaca (2,7 % vs 4,1 %; HR: 0,65; p=0,002; NNT: 41).

Respecte de la mortalitat de causa cardiovascular (-2,2 %), destaquen les reduccions en la mort per empitjorament de la IC (-0,6 %), la mort sobtada (-0,5 %), l’IAM mortal (-0,2 %), l’AVC mortal (-0,2 %) i altres morts cardiovasculars (-0,8 %).

No es varen trobar diferències significatives en l’infart de miocardi no silent (fatal o no), l’infart silent, l’ictus (fatal o no), l’accident isquèmic transitori/ictus menor, la revascularització coronària, l’hospitalització per angina inestable i tampoc en la variable principal més hospitalització per angina inestable.

Respecte de la incidència d’efectes adversos, varen haver diferències en les infeccions genitals (6,4 % amb empagliflozina vs 1,8 % placebo), les quals varen ser més freqüents en dones (10,0 % vs 2,6 %) que en homes (5,0 % vs 1,5 %). Per tant, per cada 1.000 pacients com els de l’assaig, empagliflozina hauria evitat, als tres anys, 25 morts, 14 hospitalitzacions per insuficiència cardíaca i hauria causat 53 infeccions genitals addicionals.

Repercussions a la pràctica clínica

Empagliflozina sembla eficaç i segura en el subgrup de pacients amb diabetis mellitus 2 estable i malaltia cardiovascular establerta, sense hepatopatia ni insuficiència renal greu. No se sap si això és degut a la diüresi osmòtica, a l’efecte sobre la insuficiència cardíaca, a l’efecte antihipertensiu, a la baixada de pes o a tot plegat. El seu ús s’hauria de limitar a pacients diabètics tipus 2 mal controlats amb fàrmacs de primera i segona línia i amb antecedents de malaltia cardiovascular.

No obstant això, cal tenir en compte els extensos criteris d’exclusió (que disminueixen molt la validesa externa de l’assaig), l’intervencionisme dels laboratoris promotors (disseny, supervisió del desenvolupament, accés i anàlisi de dades), que no s’obtenen reduccions estadísticament significatives dels infarts de miocardi ni dels ictus, que els intervals de confiança de les NNT són molt amplis i que la mortalitat per qualsevol causa és una variable secundària.